Il potere della ketamina di migliorare l'umore è legato ai recettori degli oppioidi / Ketamine’s Mood-Boosting Power Tied to Opioid Receptors
Il potere della ketamina di migliorare l'umore è legato ai recettori degli oppioidi. Il procedimento del brevettoENEA RM2012A000637 è molto utile in questo tipo di applicazione. / Ketamine’s Mood-Boosting Power Tied to Opioid Receptors. The procedure of the ENEA patent RM2012A000637 is very useful in this type of application.
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
La ketamina è diversa da qualsiasi altro antidepressivo, ma comprenderne il motivo è ancora una sfida.
Un nuovo studio del King's College di Londra dimostra che gli effetti antidepressivi della ketamina dipendono in parte dal sistema oppioide cerebrale. Quando i recettori oppioidi venivano bloccati, sia la chimica cerebrale che il miglioramento dei sintomi risultavano attenuati.
L'articolo è stato pubblicato su Nature Medicine .
Come funziona la ketamina
La ketamina può alleviare la depressione in poche ore, anche in persone che non hanno risposto ad altri trattamenti. Eppure, nonostante il crescente utilizzo in ambito clinico, nessuno ne comprende appieno il funzionamento.
La maggior parte delle teorie si concentra sul glutammato, una sostanza chimica cerebrale coinvolta nell'apprendimento e nella memoria. La ketamina blocca i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA), provocando un picco di glutammato a breve termine che potrebbe contribuire a ripristinare i circuiti cerebrali.Tuttavia, alcuni studi suggeriscono che sia coinvolto anche un altro fattore: il sistema oppioide del cervello.
Nei roditori, gli effetti della ketamina sembrano dipendere dai recettori degli oppioidi. Alcuni studi sull'uomo , condotti su scala ridotta, hanno rilevato che l' effetto antidepressivo si riduceva quando questi recettori venivano bloccati. Sebbene questi studi fossero limitati, non hanno monitorato la chimica cerebrale ed i loro risultati sono stati contrastanti.
"La ketamina fa spesso notizia per motivi negativi", ha affermato l'autore principale dello studio, il Dott. Luke Jelen, psichiatra e docente di psichiatria al King's College di Londra. "Tuttavia, a basse dosi, la ketamina mostra un enorme potenziale per alleviare i sintomi della depressione".
Il nuovo studio ha verificato se l'impatto della ketamina sul glutammato cambia quando il sistema degli oppioidi viene bloccato e se ciò influisce sull'efficacia del trattamento dei sintomi della depressione.
"Capire se il sistema oppioide è coinvolto negli effetti antidepressivi della ketamina è una questione molto importante, visto quanto ancora non sappiamo sul funzionamento di questa sostanza", ha aggiunto Jelen .
Testare il ruolo del sistema oppioide nel trattamento della depressione
Per testare come il sistema oppioide influenzi gli effetti della ketamina, Jelen ed il suo gruppo hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover su 26 adulti con disturbo depressivo maggiore. Ogni partecipante ha ricevuto due infusioni di ketamina: una preceduta da un placebo, l'altra da naltrexone, un farmaco che blocca i recettori degli oppioidi.
Il gruppo ha utilizzato una tecnica di scansione cerebrale chiamata spettroscopia di risonanza magnetica funzionale protonica per misurare i livelli di glutammato e glutammina, combinati come Glx, nella corteccia cingolata anteriore, una regione coinvolta nella regolazione delle emozioni. I sintomi depressivi sono stati valutati prima ed un giorno dopo ogni infusione, utilizzando sia strumenti clinici che di autovalutazione.
Quando la ketamina è stata somministrata dopo il placebo, i livelli di Glx sono aumentati bruscamente; tuttavia, questo aumento è stato attenuato quando la ketamina è stata somministrata dopo il naltrexone, ed anche l'effetto antidepressivo è diminuito. I punteggi MADRS sono diminuiti di 14,65 punti dopo placebo più ketamina, sebbene solo di 10,5 punti quando è stato utilizzato il naltrexone, con una differenza di circa il 28%.
MADRS (scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg)
Un questionario somministrato da un medico per valutare la gravità dei sintomi depressivi. I punteggi vanno da 0 a 60, dove punteggi più alti indicano una depressione più grave.
Il calo è stato più pronunciato anche nei partecipanti di sesso maschile. I miglioramenti auto-riportati hanno seguito un andamento simile, sebbene le differenze fossero minori.
Non si sono verificati cambiamenti negli effetti collaterali dissociativi.
Cosa significano questi risultati per il futuro utilizzo della ketamina?
"Il nostro studio dimostra che è coinvolto il sistema degli oppioidi ed offre spunti su come contribuisce agli effetti della ketamina", ha affermato Jelen.
Il blocco dei recettori degli oppioidi ha ridotto sia l'attività del glutammato sia la risposta antidepressiva, suggerendo che gli effetti della ketamina non sono determinati solo dal glutammato, ma da un'interazione più complessa tra il sistema glutammatergico e quello degli oppioidi.
"I diversi sistemi neurochimici del cervello lavorano insieme per produrre le nostre esperienze ed il nostro comportamento, quindi non sorprende che il sistema degli oppioidi possa avere un ruolo nell'effetto antidepressivo della ketamina", ha affermato l'autore corrispondente, il dott. Mitul Mehta , professore di neuroimaging e psicofarmacologia al King's College di Londra.
Se il coinvolgimento degli oppioidi varia da individuo ad individuo, in base alla biologia, al sesso od alla storia del trattamento, questo potrebbe spiegare perché alcuni rispondono alla ketamina ed altri no. Approcci personalizzati che tengano conto di queste differenze possono migliorare i risultati.
Tuttavia, lo studio non prevedeva una condizione placebo priva di ketamina e, pertanto, non può escludere tutti gli effetti aspecifici. La dimensione del campione era relativamente ridotta, in particolare per esplorare le differenze basate sul sesso, e sebbene la risonanza magnetica a 3T consentisse di monitorare le variazioni del glutammato, non riusciva a separare completamente il glutammato dalla glutammina né a tenere conto di tutta la variabilità delle misurazioni.
I lavori futuri dovrebbero utilizzare scanner ad alto campo, campioni più grandi e più diversificati e l'imaging diretto dei recettori degli oppioidi.
"Una maggiore comprensione del funzionamento della ketamina può portare ad una terapia personalizzata per ogni persona, il che è fondamentale per creare trattamenti sicuri ed efficaci", ha aggiunto Mehta.
ENGLISH
Blocking opioid receptors reduces ketamine’s antidepressant effect by dampening glutamate activity.
Ketamine is unlike any other antidepressant, yet understanding why has remained a challenge.
A new study from King’s College London shows that ketamine’s antidepressant effects rely in part on the brain’s opioid system. When opioid receptors were blocked, both brain chemistry and symptom improvement were dampened.
The paper was published in Nature Medicine.
How ketamine works
Ketamine can lift depression in hours, even in people who’ve failed to respond to other treatments. Yet despite growing use in clinics, no one fully understands how it works.
Most theories focus on glutamate, a brain chemical involved in learning and memory. Ketamine blocks N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, leading to a short-term glutamate surge that may help reset brain circuits. However, some studies suggest another player is involved: the brain’s opioid system.
In rodents, ketamine’s effects seem to depend on opioid receptors. A few small human studies found that the antidepressant effect was reduced when these receptors were blocked. Although these studies were limited, they didn’t track brain chemistry, and their results were mixed.
“Ketamine often makes the news for negative reasons,” said lead author Dr. Luke Jelen, a psychiatrist and a clinical lecturer in psychiatry at King’s College London. “However, at a low dose, ketamine shows enormous potential to offer relief from the symptoms of depression.”
The new study tested whether ketamine’s impact on glutamate is changed when the opioid system is blocked, and whether that changes how well it relieves symptoms of depression.
“Understanding whether the opioid system is involved in ketamine’s antidepressant effects is a really important question, given how much we still don't know about how ketamine works,” Jelen added.
Testing the opioid system’s role in depression treatment
To test how the opioid system influences ketamine’s effects, Jelen and the team ran a randomized, double-blind crossover study in 26 adults with major depressive disorder. Each participant received two ketamine infusions: one was preceded by a placebo, the other by naltrexone, a drug that blocks opioid receptors.
The team used a brain scanning technique called proton functional magnetic resonance spectroscopy to measure levels of glutamate and glutamine, combined as Glx, in the anterior cingulate cortex – a region involved in emotion regulation. Depression symptoms were rated before and one day after each infusion, using both clinician and self-report tools.
When ketamine was given after the placebo, Glx levels rose sharply; however, this increase was dampened when ketamine followed naltrexone, and the antidepressant effect also dropped. MADRS scores fell by 14.65 points after placebo-plus-ketamine, although only by 10.5 points when naltrexone was used – roughly a 28% difference.
MADRS (Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale)
A clinician-administered questionnaire that is used to assess the severity of depression symptoms. Scores range from 0 to 60, with higher scores indicating more severe depression.
The dampening was also more pronounced in male participants. Self-reported improvements followed a similar pattern, although the differences were smaller.
There were no changes in dissociative side effects.
What do these results mean for future ketamine use?
“Our study shows that the opioid system is involved and offers insight into how it contributes to ketamine’s effects,” said Jelen.
Blocking opioid receptors reduced both glutamate activity and antidepressant response, suggesting that ketamine’s effects are not driven by glutamate alone, but by a more complex interaction between glutamatergic and opioid systems.
“The brain’s different neurochemical systems work together to produce our experiences and behavior, so it is no surprise that the opiate system may have a role in ketamine’s antidepressant effect,” said corresponding author Dr. Mitul Mehta, a professor of neuroimaging and psychopharmacology at King’s College London.
If opioid involvement varies between individuals, by biology, sex or treatment history, it could help explain why some people respond to ketamine and others do not. Personalized approaches that take these differences into account may improve outcomes.
However, the study had no ketamine-free placebo condition, and therefore, it cannot rule out all non-specific effects. The sample size was relatively small, particularly for exploring sex-based differences, and while 3T MRI allowed tracking of glutamate changes, it couldn’t fully separate glutamate from glutamine or account for all measurement variability.
Future work should use higher-field scanners, larger and more diverse samples and direct imaging of opioid receptors.
“Understanding more about how ketamine works can lead to treatment being personalized for different people, which is vital for creating safe and effective treatments,” Mehta added.
Da:
https://www.technologynetworks.com/tn/news/ketamines-mood-boosting-power-tied-to-opioid-receptors-402722
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