Uno studio sui topi ha scoperto che un nuovo trattamento a tripla terapia arresta sul nascere il cancro al pancreas / A mouse study has found that a new triple therapy treatment stops pancreatic cancer in its tracks.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Prendendo di mira contemporaneamente tre importanti percorsi di crescita, i ricercatori hanno eliminato i tumori al pancreas in diversi modelli murini e hanno impedito che il cancro si ripresentasse, un passo promettente verso il superamento della resistenza al trattamento.

Una terapia farmacologica tripla per il cancro al pancreas si è rivelata promettente nei primi test sugli animali, indicando un potenziale nuovo trattamento per una malattia con un tasso di sopravvivenza notoriamente basso.

Considerato uno dei tumori più letali, il cancro al pancreas ha un tasso di sopravvivenza relativa a cinque anni di circa il 13%, il che significa che circa l'87% delle persone affette da questo tumore muore entro cinque anni dalla diagnosi. Tale tasso di sopravvivenza può scendere fino all'1% per le persone diagnosticate in fasi molto avanzate della malattia.

Ora, in uno studio pubblicato il 2 dicembre su PNAS, i ricercatori hanno testato una nuova terapia combinata che blocca simultaneamente tre percorsi di crescita del cancro e mostra risultati promettenti nei topi.

"Questi studi aprono la strada alla progettazione di nuove terapie combinate in grado di migliorare la sopravvivenza dei pazienti con adenocarcinoma duttale del pancreas [il tumore al pancreas più comune]", hanno affermato gli autori dello studio in una nota . "Questi risultati indicano la strada per lo sviluppo di nuovi studi clinici".

Il cancro al pancreas in fase iniziale si sviluppa silenziosamente all'interno dell'addome, senza sintomi evidenti. Quando la malattia viene diagnosticata, spesso si è già diffusa ad altri organi, rendendo difficile la rimozione chirurgica.

I trattamenti standard, come la chemioterapia, attaccano tutte le cellule in rapida divisione del corpo, causando spesso numerosi danni collaterali nel processo di controllo della crescita tumorale. E anche in questo caso, i tumori trovano solitamente modi alternativi per moltiplicarsi e diventare resistenti ai trattamenti.

La nuova terapia non solo ha impedito la ricomparsa del cancro nei roditori, ma è stata anche non tossica per i topi in generale, non mostrando effetti collaterali debilitanti.

Quasi tutti i tumori del pancreas sono associati ad una mutazione in un gene chiamato "KRAS", che normalmente controlla la divisione e la crescita cellulare, tenendole sotto controllo. Ma quando il gene è mutato, rimane bloccato in posizione "on", portando a un tasso anomalo di divisione cellulare ed al cancro.

Prima dell'attuale ricerca, l'autrice principale dello studio, Carmen Guerra, biologa oncologa presso il Gruppo di Oncologia Sperimentale del Centro Nazionale Spagnolo per la Ricerca sul Cancro (CNIO), ha sviluppato modelli murini per studiare come le mutazioni di KRAS ed altri percorsi correlati contribuiscano alla sopravvivenza dei tumori pancreatici. Mentre il blocco di alcuni percorsi correlati a KRAS può impedire la crescita di piccoli tumori, i tumori più grandi spesso si adattano per "aprire un'altra porta" alla sopravvivenza, ha spiegato a Live Science.

Nel loro ultimo lavoro, Guerra ed il suo gruppo hanno analizzato questi tumori resistenti, scoprendo che una proteina chiamata STAT3 diventava altamente attiva quando altre vie di crescita venivano bloccate. Ciò suggerisce che potrebbe fungere da via di riserva di emergenza per la crescita tumorale.

Il guppo ha provato a bloccare geneticamente questo percorso nelle cellule tumorali dei topi, insieme ad altri importanti fattori di crescita tumorale. E hanno osservato che i tumori regredivano, confermando che STAT3 era effettivamente un "meccanismo di resistenza" chiave, ha detto Guerra.

A quel punto, i ricercatori avevano confermato che l'inibizione genetica di tre vie – KRAS, una via correlata a KRAS e STAT3 – avrebbe potuto eliminare i tumori. Così hanno iniziato a testare una versione farmacologica della strategia.

Questo approccio a tre punte include due farmaci esistenti: afatinib, approvato dalla Food and Drug Administration per alcuni tumori polmonari, e daraxonrasib, attualmente in fase di sperimentazione clinica. Il terzo farmaco è un composto più recente progettato per inibire STAT3.

Il gruppo ha valutato questa terapia a tre farmaci in tre tipi di modelli murini: uno in cui le cellule tumorali dei topi vengono impiantate direttamente nel pancreas; uno in cui sono stati coinvolti topi geneticamente modificati per sviluppare il cancro al pancreas; ed uno utilizzando campioni di tumore umano coltivati ​​in topi immunodeficienti, per impedire al sistema immunitario dei topi di attaccare tessuti estranei. In tutti e tre i modelli, il trattamento combinato ha eliminato completamente i tumori.

"Non si riusciva nemmeno a vedere dove fosse il tumore", ha detto Guerra a Live Science. "Il pancreas era completamente sano."

Il trattamento ha anche prevenuto la resistenza, poiché il gruppo ha riferito che i tumori non si sono ripresentati per almeno 200 giorni, ovvero quasi sette mesi, dopo il trattamento, un periodo più lungo di quello che la maggior parte delle terapie con un singolo farmaco ottengono in modelli murini simili.

È importante sottolineare che la terapia a triplo farmaco non ha causato effetti collaterali tossici o gravi nei topi. I roditori sottoposti alla terapia hanno mostrato peso corporeo, emocromo, marcatori metabolici e salute degli organi simili rispetto ai topi affetti da tumore trattati con placebo.

Tuttavia, dato che questa nuova ricerca è stata condotta sui topi, potrebbero esserci alcune differenze nei pazienti umani affetti da cancro al pancreas. Guerra ha osservato che i topi possono essere "più resistenti a questo tipo di tossicità" rispetto agli esseri umani. Sebbene la terapia non abbia mostrato effetti collaterali nei topi, alcuni farmaci utilizzati, come l'afatinib, sono già stati testati sugli esseri umani e sono noti per avere alcuni effetti collaterali, come problemi cutanei e gastrointestinali.

Quindi, i ricercatori stanno ora lavorando per trovare alternative e "sviluppare farmaci migliori" che agiscano sugli stessi percorsi, ha detto a Live Science.

Guerra ha anche sottolineato che i tumori pancreatici sono geneticamente diversi e che i pazienti possono presentare "un'infinità di alterazioni", rendendo ogni caso diverso dall'altro. Su questo fronte, il gruppo studierà anche altri modelli murini portatori di altre mutazioni comuni di KRAS, nonché alterazioni in altri geni correlati al cancro, per testare l'efficacia della terapia in una vasta gamma di tumori, ha dichiarato a Live Science.

ENGLISH

By simultaneously targeting three key growth pathways, researchers eliminated pancreatic tumors in several mouse models and prevented the cancer from recurring, a promising step toward overcoming treatment resistance.

A triple drug therapy for pancreatic cancer has shown promise in early animal tests, indicating a potential new treatment for a disease with a notoriously low survival rate.

Considered one of the most lethal cancers, pancreatic cancer has a five-year relative survival rate of approximately 13%, meaning that approximately 87% of people with this cancer die within five years of diagnosis. This survival rate can drop to as low as 1% for people diagnosed in very advanced stages of the disease.

Now, in a study published December 2 in PNAS, researchers have tested a new combination therapy that simultaneously blocks three cancer growth pathways and shows promising results in mice.

"These studies pave the way for the design of new combination therapies that can improve the survival of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma [the most common pancreatic cancer]," the study authors stated in a statement. "These findings pave the way for the development of new clinical trials."

Early pancreatic cancer develops silently within the abdomen, without obvious symptoms. By the time the disease is diagnosed, it has often already spread to other organs, making surgical removal difficult.

Standard treatments, such as chemotherapy, attack all rapidly dividing cells in the body, often causing extensive collateral damage in the process of controlling tumor growth. Even then, tumors usually find alternative ways to multiply and become resistant to treatment.

The new therapy not only prevented the cancer from recurring in rodents, but was also non-toxic to the mice overall, showing no debilitating side effects.

Nearly all pancreatic cancers are associated with a mutation in a gene called "KRAS," which normally controls cell division and growth, keeping them in check. But when the gene is mutated, it remains stuck in the "on" position, leading to an abnormal rate of cell division and cancer.

Before the current research, the study's lead author, Carmen Guerra, a cancer biologist at the Experimental Oncology Group of the Spanish National Cancer Research Center (CNIO), developed mouse models to study how mutations in KRAS and other related pathways contribute to the survival of pancreatic tumors. While blocking some KRAS-related pathways can prevent the growth of small tumors, larger tumors often adapt to "open another door" to survival, she explained to Live Science.

In their latest work, Guerra and her team analyzed these resistant tumors, discovering that a protein called STAT3 became highly active when other growth pathways were blocked. This suggests it could serve as an emergency backup pathway for tumor growth.

The team attempted to genetically block this pathway in mouse tumor cells, along with other key tumor growth factors. They observed that the tumors regressed, confirming that STAT3 was indeed a key "resistance mechanism," Guerra said.

By then, the researchers had confirmed that genetically inhibiting three pathways—KRAS, a KRAS-related pathway, and STAT3—could eliminate tumors. So they began testing a pharmacological version of the strategy.

This three-pronged approach includes two existing drugs: afatinib, approved by the Food and Drug Administration for certain lung cancers, and daraxonrasib, currently in clinical trials. The third drug is a newer compound designed to inhibit STAT3.

The team evaluated this three-drug therapy in three types of mouse models: one in which mouse tumor cells are implanted directly into the pancreas; One involved genetically engineered mice to develop pancreatic cancer; and one used human tumor samples grown in immunodeficient mice to prevent the mice's immune systems from attacking foreign tissue. In all three models, the combined treatment completely eliminated the tumors.

"You couldn't even see where the tumor was," Guerra told Live Science. "The pancreas was completely healthy."

The treatment also prevented resistance, as the team reported that tumors did not recur for at least 200 days, or nearly seven months, after treatment, a longer period than most single-drug therapies achieve in similar mouse models.

Importantly, the triple-drug therapy did not cause toxic or serious side effects in mice. Rodents treated with the therapy showed similar body weight, blood counts, metabolic markers, and organ health compared to tumor-bearing mice treated with a placebo.

However, since this new research was conducted in mice, there may be some differences in human pancreatic cancer patients. Guerra noted that mice may be "more resistant to this type of toxicity" than humans. Although the therapy showed no side effects in mice, some drugs used, such as afatinib, have already been tested in humans and are known to have some side effects, such as skin and gastrointestinal problems.

Therefore, researchers are now working to find alternatives and "develop better drugs" that target the same pathways, he told Live Science.

Guerra also emphasized that pancreatic tumors are genetically diverse and that patients can present "an infinite number of alterations," making each case unique. On this front, the team will also study other mouse models carrying other common KRAS mutations, as well as alterations in other cancer-related genes, to test the therapy's efficacy in a wide range of tumors, he told Live Science.

Da:

https://www.livescience.com/health/cancer/new-triple-drug-treatment-stops-pancreatic-cancer-in-its-tracks-a-mouse-study-finds?utm_term=0D44E3E5-72C8-4F2E-A2B4-93C82DC78FB4&lrh=e4e2966485d78112a6060535462dd7377ffa0f1e6368288dc8552dcea7aac778&utm_campaign=368B3745-DDE0-4A69-A2E8-62503D85375D&utm_medium=email&utm_content=0705BC0A-B212-4316-98CC-A473990FDF87&utm_source=SmartBrief