La chimica del boro rompe la barriera della sintesi proteica e potrebbe aiutare le terapie contro il cancro / Boron Chemistry Breaks Protein Synthesis Barrier, May Aid Cancer Therapies

La chimica del boro rompe la barriera della sintesi proteica e potrebbe aiutare le terapie contro il cancro / Boron Chemistry Breaks Protein Synthesis Barrier, May Aid Cancer Therapies

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Molte delle "proteine ​​stella" della medicina moderna, tra cui proteine ​​di segnalazione, ormoni proteici e recettori di membrana che costituiscono circa il 60% degli attuali bersagli farmacologici, condividono una caratteristica scomoda: sono spesso scarsamente solubili. Basta aumentarne la concentrazione anche solo di poco, e si aggregano e perdono la loro funzione. Lo stesso problema di solubilità ha a lungo limitato la sintesi proteica chimica, in cui più frammenti peptidici devono essere cuciti insieme a concentrazioni relativamente elevate. Un solo segmento idrofobico od incline all'aggregazione è sufficiente a bloccare l'intero processo.

Un nuovo studio condotto da ricercatori dell'ETH di Zurigo potrebbe offrire una soluzione per aggirare questa barriera di lunga data. Nel loro articolo pubblicato su Science , " Zwitterionic organoboron complexes for overcoming the concentration barrier in chemical protein synthesis ", il gruppo ha descritto una strategia di legatura a base di boro che consente l'accoppiamento di frammenti proteici a concentrazioni fino a 1.000 volte inferiori rispetto ai metodi tradizionali.

La sfida principale, hanno osservato gli autori, è che la chimica di accoppiamento convenzionale a base di carbonio è un processo lento. Nelle cellule, gli enzimi accelerano la formazione del legame peptidico con una velocità straordinaria. In laboratorio, i chimici devono compensare le reazioni più lente portando le concentrazioni a livelli innaturali, proprio le condizioni che causano la fuoriuscita dalla soluzione di molte proteine ​​biologicamente importanti. "Con sistemi a base pura di carbonio, abbiamo raggiunto un limite fondamentale nelle velocità di reazione", ha affermato l'autore senior Jeffrey Bode, PhD, dell'ETH di Zurigo, in un comunicato stampa. "Estendendoci a reagenti a base di boro precedentemente inesplorati, entriamo in un ambito in cui anche reazioni complesse che accoppiano grandi molecole biologiche possono avvenire in tempi estremamente rapidi".

La soluzione del gruppo dell'ETH si basa sugli aciltrifluoroborati di potassio (KAT), una classe di reagenti organoboro noti per la rapida formazione di legami ammidici chemoselettivi. Finora, i KAT non potevano essere utilizzati nella sintesi peptidica automatizzata perché privi di un gruppo protettivo sufficientemente stabile da sopravvivere alle difficili condizioni acide della sintesi in fase solida. La svolta è arrivata con lo sviluppo di complessi organoborochirali zwitterionici che "mascherano" i KAT durante la sintesi e possono essere deprotetti in modo pulito in seguito. "Abbiamo sintetizzato peptidi KAT C-terminali e dimostrato la legatura dei KAT a concentrazioni micromolari per la sintesi convergente del dominio V dell'immunoglobulina PD-L2 (programmed death ligando 2) incline all'aggregazione", hanno scritto gli autori.

La capacità di accedere a tali proteine ​​in modo più affidabile potrebbe avere ampie implicazioni per la scoperta di farmaci, incluso lo sviluppo di farmaci biologici e coniugati anticorpo-farmaco di nuova generazione, che si basano su precise interazioni chimiche e spesso coinvolgono domini difficili da sintetizzare. Guardando al futuro, il gruppo intravede opportunità per ampliare ulteriormente la gamma di strumenti chimici. Il metodo consente ai chimici di introdurre amminoacidi non naturali in posizioni definite, consentendo strategie di coniugazione sito-specifiche utilizzate nelle terapie oncologiche mirate.

ENGLISH

Many of the “star proteins” of modern medicine—including signaling proteins, protein hormones, and the membrane receptors that make up roughly 60% of today’s drug targets—share an inconvenient trait: they’re often poorly soluble. Push their concentration even slightly too high, and they clump and lose function. That same solubility problem has long limited chemical protein synthesis, where multiple peptide fragments must be stitched together at relatively high concentrations. One hydrophobic or aggregation‑prone segment is enough to stall the entire process.

A new study from researchers at ETH Zurich may offer a way around that long‑standing barrier. In their paper published in Science, “Zwitterionic organoboron complexes for overcoming the concentration barrier in chemical protein synthesis,” the team reported a boron‑based ligation strategy that enables protein fragment coupling at concentrations up to 1,000‑fold lower than traditional methods.

The core challenge, the authors noted, is that conventional carbon‑based coupling chemistry is a slow process. In cells, enzymes accelerate peptide bond formation with extraordinary speed. In the lab, chemists must compensate for slower reactions by driving concentrations unnaturally high—precisely the conditions that cause many biologically important proteins to fall out of solution. “With purely carbon‑based systems, we hit a fundamental limit of reaction rates,” said senior author Jeffrey Bode, PhD, of ETH Zurich, in a press release. “By extending into previously unexplored boron-based reagents, we enter a realm in which even challenging reactions coupling large biological molecules together can take place extremely quickly.”

The ETH team’s solution centers on potassium acyltrifluoroborates (KATs), a class of organoboron reagents known for fast, chemoselective amide‑bond formation. Until now, KATs couldn’t be used in automated peptide synthesis because they lacked a protecting group stable enough to survive the harsh acidic conditions of solid‑phase synthesis. The breakthrough came with the development of chiral, zwitterionic organoboron complexes that “mask” KATs during synthesis and can be cleanly deprotected afterward. “We synthesized C-terminal KAT peptides and demonstrated KAT ligation at micromolar concentrations for the convergent synthesis of the aggregation-prone programmed death ligand 2 (PD-L2) immunoglobulin V domain,” the authors wrote.

The ability to access such proteins more reliably could have broad implications for drug discovery, including the development of next‑generation biologics and antibody–drug conjugates, which rely on precise chemical handles and often involve difficult‑to‑synthesize domains. Looking ahead, the team sees opportunities to expand the chemical toolbox even further. The method allows chemists to introduce unnatural amino acids at defined positions, enabling site‑specific conjugation strategies used in targeted cancer therapies.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/boron-chemistry-breaks-protein-synthesis-barrier-may-aid-cancer-therapies/?_hsenc=p2ANqtz--AuBAa_bLvWF8DPKWn_xu_0yETEjWU8Sme2TX1Py9jtiidwDlzSpggDssbjWks0AugtNVkB5VDHXEMH5kZfTKWVbvQLSXksroh6oYuRx7irn_K5nU&_hsmi=408424532