A lack of circular RNAs may trigger lupus / Una mancanza di RNA circolari può innescare il lupus
A lack of circular RNAs may trigger lupus / Una mancanza di RNA circolari può innescare il lupus
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Round about RNA / Rotatoria RNA
Some circular RNAs are predicted to have stretches that pair with other parts of the same RNA to make double strands (straight portions). Those double-stranded sections seem to inhibit the activity of the PKR protein, which is important for stimulating certain immune reactions. / Si prevede che alcuni RNA circolari abbiano tratti che si accoppiano con altre parti dello stesso RNA per formare doppi fili (porzioni diritte). Queste sezioni a doppio filamento sembrano inibire l'attività della proteina PKR, che è importante per stimolare determinate reazioni immunitarie
Balancing levels of these molecules could help rein in an overactive immune system
CIRCLING LUPUS A three-dimensional image of a circular RNA reveals several places where the normally single-stranded molecule forms double strands. Those regions may be important for regulating some immune reactions. / CIRCOLARE IL LUPUS Un'immagine tridimensionale di un RNA circolare rivela diversi punti in cui la molecola normalmente a filamento singolo forma doppi fili. Queste regioni possono essere importanti per regolare alcune reazioni immunitarie.
C.-X. LIU ET AL/CELL 2019
A lack of certain mysterious genetic molecules may spin the immune system out of control and lead to lupus.
People with lupus have lower than normal levels of circular RNAs, triggering an immune reaction meant to fight viruses, biochemist Lingling Chen of the Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology and her colleagues discovered. Switching on the body’s virus-fighting mechanisms when no harmful viruses are around may lead the immune system to attack the body. The team found that raising levels of these RNAs, known as circRNAs, in cells taken from lupus patients restored normal activity of a protein involved in rousing one arm of the immune system.
The research, reported April 25 in Cell, raises “an intriguing possibility that introduction of certain circRNAs can dampen autoimmunity associated with lupus, suggesting circular RNA as a therapeutic strategy,” says Howard Chang, a geneticist at Stanford University who was not involved in the work.
The most common type of lupus, systemic lupus erythematosus, is an autoimmune disorder in which the immune system attacks the body’s own tissues and organs. Though the exact number of people with this form of lupus isn’t known, estimates range between 161,000 and 322,000 people in the United States.
Scientists have known for decades that cells produce circular RNAs at low levels while making messenger RNAs, or mRNAs. During that process, DNA instructions in genes are copied into RNA. That initial copy contains both instructions for making a protein as well as stretches of information, called introns, which are not needed for making proteins. Cells then cut the long RNAs and splice together the protein-making instructions into mRNAs, leaving out the introns. Sometimes, introns and the other pieces of the original RNA get “back-spliced” into a closed loop of circular RNA. Circular RNAs are a type of noncoding RNA, which do not make proteins but may have other jobs (SN: 5/13/19, p. 22).
Innate immunity refers to a defense system provided by cells that patrol the body and kill invaders. A second line of immunity, called adaptive immunity, involves antibodies and other cells that learn which invaders are friends or foes.“Ever since the discovery of circular RNAs the big question is, do they do something? And if they do something, what do they do?” says Lynne Maquat, an RNA biologist and biochemist at the University of Rochester School of Medicine and Dentistry in New York. “This paper provides a compelling reason for us to think they are dampening the innate immune response.”
Researchers generally have studied circular RNAs one at a time to learn their functions, if any, says Jørgen Kjems, a molecular biologist at Aarhus University in the Netherlands. But Chen’s team studied circular RNAs as a group, particularly ones that aren’t completely round. The team found that some normally single-stranded circular RNAs have segments that match up with other parts of the same circRNA to form double-stranded stretches. Viewed in two dimensions, the molecules look a bit like streets meeting in a traffic circle. Those roundabout circRNAs can block activity of a protein called PKR, which jump-starts innate immunity.
When a virus infects a cell, it activates a protein called RNase L that cuts up the circular RNAs, the researchers found. Without circRNAs, PKR is free to call in innate immune troops to go after the virus.
But in people with lupus, circular RNA levels are already lower than normal, so PKR activity is higher than usual. Circular RNAs with the double-stranded regions dampened PKR activity in cells taken from lupus patients. But circular RNAs that don’t contain double-stranded regions didn’t, the researchers found.
Chen’s group lacks the smoking gun proof that would conclusively link a lack of circular RNAs to lupus, Kjems says. “But this is an interesting idea that is supported by quite a lot of evidence.”
ITALIANO
La mancanza di alcune misteriose molecole genetiche può far perdere il controllo del sistema immunitario e portare al lupus.
Le persone con lupus hanno livelli di RNA circolari più bassi del normale, innescando una reazione immunitaria volta a combattere i virus, il biochimico Lingling Chen dell'istituto di biochimica di Shanghai e la biologia cellulare ei suoi colleghi hanno scoperto. Attivare i meccanismi di lotta contro il virus del corpo quando non ci sono virus dannosi può portare il sistema immunitario ad attaccare il corpo. Il team ha scoperto che l'innalzamento dei livelli di questi RNA, noti come circRNAs, nelle cellule prelevate da pazienti con lupus ha ripristinato la normale attività di una proteina coinvolta nel stimolare un braccio del sistema immunitario.
La ricerca, riportata il 25 aprile su Cell, solleva "un'affascinante possibilità che l'introduzione di alcuni circRNA possa smorzare l'autoimmunità associata al lupus, suggerendo l'RNA circolare come una strategia terapeutica", dice Howard Chang, un genetista della Stanford University che non fu coinvolto nel lavoro.
Il tipo più comune di lupus, lupus eritematoso sistemico, è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca i tessuti e gli organi del corpo. Sebbene il numero esatto di persone con questa forma di lupus non sia noto, le stime vanno da 161.000 a 322.000 persone negli Stati Uniti.
Gli scienziati hanno saputo per decenni che le cellule producono RNA circolari a bassi livelli mentre producono RNA messaggeri o mRNA. Durante questo processo, le istruzioni del DNA nei geni vengono copiate nell'RNA. Quella copia iniziale contiene sia le istruzioni per creare una proteina che gli strati di informazioni, chiamati introni, che non sono necessari per produrre proteine. Le cellule tagliano quindi gli RNA lunghi e uniscono le istruzioni per la produzione di proteine in mRNA, lasciando fuori gli introni. Talvolta, gli introni e gli altri pezzi dell'RNA originale vengono "retroclicati" in un circuito chiuso di RNA circolare. Gli RNA circolari sono un tipo di RNA non codificante, che non produce proteine ma può avere altri lavori (SN: 5/13/19, 22).
L'immunità innata si riferisce a un sistema di difesa fornito da cellule che pattugliano il corpo e uccidono gli invasori. Una seconda linea di immunità, chiamata immunità adattativa, coinvolge anticorpi e altre cellule che apprendono quali invasori sono amici o nemici. "Fin dalla scoperta degli RNA circolari la grande domanda è: fanno qualcosa? E se fanno qualcosa, cosa fanno? ", Dice Lynne Maquat, biologa e biochimica dell'RNA presso la School of Medicine and Dentistry dell'Università di Rochester a New York. "Questo documento ci fornisce una ragione convincente per pensare che stiano smorzando la risposta immunitaria innata".
I ricercatori hanno generalmente studiato uno per volta gli RNA circolari per apprendere le loro funzioni, se ce ne sono, dice Jørgen Kjems, un biologo molecolare dell'Università di Aarhus nei Paesi Bassi. Ma la squadra di Chen ha studiato gli RNA circolari come gruppo, in particolare quelli che non sono completamente tondi. Il team ha scoperto che alcuni RNA circolari normalmente a filamento singolo hanno segmenti che corrispondono ad altre parti dello stesso circRNA per formare tratti a doppio filamento. Viste in due dimensioni, le molecole assomigliano un po 'a quelle che si incontrano in una rotonda. Quei circRNA circolari possono bloccare l'attività di una proteina chiamata PKR, che innesca l'immunità innata.
Quando un virus infetta una cellula, attiva una proteina chiamata RNase L che taglia gli RNA circolari, hanno scoperto i ricercatori. Senza circRNA, PKR è libero di chiamare truppe immuni innate per inseguire il virus.
Ma nelle persone con lupus, i livelli circolari di RNA sono già inferiori al normale, quindi l'attività di PKR è più alta del solito. RNA circolari con le regioni a doppio filamento hanno attenuato l'attività di PKR nelle cellule prelevate da pazienti affetti da lupus. Ma gli RNA circolari che non contengono regioni a doppio filamento non lo hanno, hanno scoperto i ricercatori.
Il gruppo di Chen manca della prova della pistola fumante che collegherebbe in modo definitivo la mancanza di RNA circolari al lupus, dice Kjems. "Ma questa è un'idea interessante supportata da molte prove."
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