Zooming in on Brain Circuits Allows Researchers to Stop Seizure Activity / Lo zoom sui circuiti cerebrali consente ai ricercatori di interrompere l'attività convulsiva
Zooming in on Brain Circuits Allows Researchers to Stop Seizure Activity / Lo zoom sui circuiti cerebrali consente ai ricercatori di interrompere l'attività convulsiva
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
A team of neuroscientists at Georgetown University Medical Center have found, in animal models, that they can “switch off” epileptic seizures. The findings, published online in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), provide the first evidence that while different types of seizures start in varied areas of the brain, they all can be controlled by targeting a very small set of neurons in the brain or their tendril-like neuronal axons.
Zeroing in on specific neurons suggests that treatment for epilepsy can be improved, researchers say. For example, the deep brain stimulation used today could be minutely targeted at the cell body of these neurons or at the areas their axons touch, depending on the type of seizure, says the study’s senior investigator, Patrick A. Forcelli, PhD, an assistant professor in neuroscience and in pharmacology and physiology at Georgetown.
“We have found a major choke point in epilepsy circuits in rat brains that we believe can be harnessed to disrupt the onset of seizures or to stop their propagation within the brain,” he says. “Circuit-based therapy for people will help offset the known side effects that come with drug therapy and other techniques.”
According to the CDC, in the U.S., about 3 million adults and almost 500,000 children have epilepsy, making the incidence about 1% of the population, and the fourth most common brain disorder. (Epilepsy is diagnosed when a person has had more than one seizure.)
Seizures occur when nerve cells in the brain misfire. While there are about 30 specific types of seizures, there are two main categories: focal, which start in particular areas of the brain, and generalized, which occur when nerve cells on both sides of the brain misfire. Within this category are tonic-clonic (formerly known as grand mal) convulsive seizure and absence (formerly known as petit mal).
Researchers have known for about 30 years that while inhibiting a certain area of the brain, the substantia nigra pars recticulata (SNpr) can help stop a seizure, the circuits by which the SNpr controls a seizure have remained unclear. The SNpr is a small area deep within the brain. “It is usually thought to be involved in movement and movement disorders,” says Forcelli. “We knew targeting SNpr can stop a seizure, but we didn’t know how. Neurons in this area have axonal projections that go to many different parts in the brain.”
This study, he says, is built upon the pioneering work done at GUMC in the 1980s, when researchers led by Karen Gale, PhD, “built a metaphorical Rand McNally-type atlas of neuronal pathways involved in seizures and epilepsy — these maps have moved forward both basic biology and for pharmacological treatment of epilepsy.” The aim of his research is “to make a ‘Google Maps’ version, with higher resolution and the ability to zoom in on each address, to improve brain stimulation therapy,” says Forcelli.
With his team, Forcelli used four models of experimental epilepsy in seizure-prone rats, designed to reflect a different type of seizure (absence, forebrain tonic-clonic, brainstem tonic-clonic, and limbic) seen in human epilepsies.
They were able to stop these seizures by placing light-sensitive ion channels into neurons in the SNpr; when exposed to light, the neurons can be turned on or off. They found that seizures could be turned off by either silencing activity of the SNpr cell bodies or, in some cases, the areas that these neurons project to.
“We can’t target therapy if we don’t know how the circuits work. Discovering that silencing one area that a SNpr projects to can turn off specific seizures suggests a much more targetable therapy. For example, deep brain stimulation could be aimed at that area,” Forcelli says.
“These findings clarify a long-standing question in the field: the role these individual SNpr neural pathways play in the control of seizures,” he says.
ITALIANO
Un gruppo di neuroscienziati del Georgetown University Medical Center ha scoperto, in modelli animali, che possono "spegnere" le convulsioni epilettiche. I risultati, pubblicati online su Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS), forniscono la prima prova che, mentre diversi tipi di convulsioni iniziano in varie aree del cervello, tutti possono essere controllati prendendo di mira una serie molto piccola di neuroni nel cervello o loro assoni neuronali simili a viticci.
L'azzeramento su neuroni specifici suggerisce che il trattamento per l'epilessia può essere migliorato, dicono i ricercatori. Ad esempio, la stimolazione cerebrale profonda utilizzata oggi potrebbe essere minuziosamente mirata al corpo cellulare di questi neuroni o alle aree toccate dagli assoni, a seconda del tipo di attacco, afferma l'investigatore senior dello studio, Patrick A. Forcelli, PhD, un assistente professore di neuroscienze e di farmacologia e fisiologia a Georgetown.
"Abbiamo trovato un importante punto di strozzamento nei circuiti di epilessia nei cervelli di ratto che riteniamo possa essere sfruttato per interrompere l'insorgenza di convulsioni o per fermare la loro propagazione all'interno del cervello", afferma. "La terapia a circuito per le persone aiuterà a compensare gli effetti collaterali noti associati alla terapia farmacologica e ad altre tecniche".
Secondo il CDC, negli Stati Uniti, circa 3 milioni di adulti e quasi 500.000 bambini hanno l'epilessia, rendendo l'incidenza circa l'1% della popolazione e il quarto disturbo cerebrale più comune. (L'epilessia viene diagnosticata quando una persona ha avuto più di un attacco.)
Le convulsioni si verificano quando le cellule nervose nel cervello si attivano in modo errato. Mentre ci sono circa 30 tipi specifici di convulsioni, ci sono due categorie principali: focale, che inizia in particolari aree del cervello, e generalizzata, che si verificano quando le cellule nervose su entrambi i lati del cervello si attivano in modo errato. All'interno di questa categoria vi sono convulsioni e assenza convulsive tonico-cloniche (precedentemente note come grand mal) (precedentemente note come petit mal).
I ricercatori sanno da circa 30 anni che, pur inibendo una certa area del cervello, la sostantia nigra pars recticulata (SNpr) può aiutare a fermare un attacco, ma i circuiti attraverso i quali l'SNpr controlla un attacco sono rimasti poco chiari. SNpr è una piccola area in profondità all'interno del cervello. "Di solito si pensa che sia coinvolto nel movimento e nei disturbi del movimento", afferma Forcelli. "Sapevamo che il targeting di SNpr può fermare un attacco, ma non sapevamo come. I neuroni in quest'area hanno proiezioni assonali che vanno in molte parti diverse del cervello. "
Questo studio, dice, si basa sul lavoro pionieristico svolto alla GUMC negli anni '80, quando i ricercatori guidati da Karen Gale, PhD, "costruirono un atlante metaforico di tipo McNally Rand di percorsi neuronali coinvolti in convulsioni ed epilessia - queste mappe si sono spostate dovute sia alla biologia di base sia al trattamento farmacologico dell'epilessia ". Lo scopo della sua ricerca è" fare una versione di "Google Maps", con una risoluzione più elevata e la capacità di ingrandire ogni indirizzo, per migliorare la terapia di stimolazione cerebrale ", afferma Forcelli .
Con il suo gruppo, Forcelli ha utilizzato quattro modelli di epilessia sperimentale nei ratti a rischio di convulsioni, progettati per riflettere un diverso tipo di crisi (assenza, tonico-clonico del cervello anteriore, tonico-clonico del tronco cerebrale e limbico) osservate nelle epilessie umane.
Sono stati in grado di fermare questi attacchi posizionando i canali ionici sensibili alla luce nei neuroni del SNpr; quando esposti alla luce, i neuroni possono essere accesi o spenti. Hanno scoperto che le convulsioni potevano essere disattivate dall'attività di silenziamento dei corpi cellulari SNpr o, in alcuni casi, dalle aree in cui questi neuroni proiettano.
"Non possiamo indirizzare la terapia se non sappiamo come funzionano i circuiti. Scoprire che il silenziamento di un'area in cui un SNpr proietta può disattivare convulsioni specifiche suggerisce una terapia molto più valida. Ad esempio, la stimolazione cerebrale profonda potrebbe essere rivolta a quell'area ”, afferma Forcelli.
"Questi risultati chiariscono una domanda di lunga data nel settore: il ruolo che questi singoli percorsi neuronali SNpr svolgono nel controllo delle convulsioni", afferma.
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