L'antibatterico intelligente evita danni collaterali e potenziali contraccolpi / Smart Antibacterial Avoids Collateral Damage, Potential Blowback

L'antibatterico intelligente evita danni collaterali e potenziali contraccolpi / Smart Antibacterial Avoids Collateral Damage, Potential Blowback

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Chiedere l'uso di antibiotici ad ampio spettro può essere indiscriminato come dire: “Uccideteli tutti; lascia che Dio li risolva”. Ad ogni modo, si può eliminare il bene insieme al male, conteggiando contraccolpi, cioè ripercussioni tanto sgradite quanto imprevedibili. Quando il bene include batteri commensali, il contraccolpo può includere la disbiosi associata agli antibiotici, lo sviluppo di infezioni secondarie che altrimenti non si sarebbero verificate e ulteriori opportunità per lo sviluppo di resistenza agli antibiotici.

Per evitare il contraccolpo batterico, gli scienziati della Penn State stanno lavorando su antimicrobici specifici per i patogeni, peptidi che funzionano come bombe intelligenti molecolari. Recentemente, gli scienziati hanno introdotto un peptide che dicono sia stato progettato per colpire il Mycobacterium tuberculosis .

Dettagli sul nuovo peptide sono apparsi sulla rivista Nature Biomedical Engineering , in un articolo intitolato " Antimicrobici specifici per i patogeni ingegnerizzati de novo attraverso la biomimetica delle proteine ​​di membrana ". L'articolo spiega che il peptide può colpire il M. tuberculosis, risparmiando i batteri commensali e il tessuto ospite, perché imita le caratteristiche molecolari chiave delle proteine ​​di membrana che formano il canale del patogeno.

"Sfruttando le vulnerabilità fisiche e strutturali all'interno dell'involucro cellulare del patogeno, abbiamo progettato una sequenza peptidica che subisce un assemblaggio istruito con triptofano all'interno della membrana esterna ricca di acido micolico di M. tuberculosis ", hanno scritto gli autori dell'articolo. "Questi assemblaggi a modello di mycomembrane suscitano una rapida attività micobattericida e migliorano la potenza degli antibiotici migliorando la loro diffusione altrimenti scarsa attraverso l' involucro rigido di M. tuberculosis rispetto agli agenti che sfruttano i canali proteici transmembrana per l'attività antimicobatterica".

Lo sviluppo del nuovo peptide è stato guidato da Scott H. Medina, PhD, un assistente professore di ingegneria biomedica. "Uno dei migliori meccanismi di protezione che abbiamo per prevenire l'infezione sono i batteri benefici che abitano i nostri corpi, noti come commensali", ha detto. “Ad esempio, spesso evitiamo l'intossicazione alimentare perché il nostro intestino è già popolato da batteri utili.

“Non c'è spazio per l'agente patogeno di prendere piede e colonizzare. Se elimini i batteri buoni, i patogeni opportunisti possono trarne vantaggio e causare infezioni”.

Medina e colleghi, tra cui il dottorando in ingegneria biomedica Andrew W. Simonson, hanno scelto di testare la loro strategia di targeting sull'agente patogeno che causa la tubercolosi (TB), una delle prime 10 cause di morte in tutto il mondo. "Ci sono grandi strategie di controllo e trattamenti per la tubercolosi, che la rendono ampiamente prevenibile e curabile", ha osservato Medina, "ma la tubercolosi resistente ai farmaci è una minaccia emergente che è sulla buona strada per diventare un serio problema di salute globale. È una prospettiva spaventosa".

Per sviluppare un antibatterico specifico per l'agente patogeno contro la tubercolosi, i ricercatori hanno esaminato l'agente patogeno stesso. L'agente patogeno della tubercolosi è avvolto in un involucro spesso che è difficile da penetrare, soprattutto rispetto ad altri batteri.

"L'involucro ha pori, però, canali attraverso i quali l'agente patogeno assorbe nutrienti e metaboliti", ha spiegato Medina. "Abbiamo chiesto se potevamo imitare questi canali per progettare antibatterici che avrebbero creato buchi nell'involucro batterico e, infine, avrebbero ucciso l'agente patogeno".

I ricercatori hanno realizzato un peptide che sembra distruggere il rivestimento esterno protettivo del patogeno, rendendo i batteri della tubercolosi sensibili agli antibiotici e muoiono, ma non interagisce con i batteri buoni. Medina ha detto che stanno attualmente studiando l'esatto meccanismo con cui il peptide attacca il patogeno della tubercolosi, ma sospettano che abbia qualcosa a che fare con un acido grasso che vive sulla superficie del patogeno.

"Non ci sono molte differenze biochimiche tra l'agente patogeno mirato ed i batteri buoni, ad eccezione di questo lipide di superficie", ha osservato Medina. "Pensiamo che l'interazione del nostro peptide con questo acido grasso sia una delle cose che guidano questa interazione preferenziale".

Ha anche indicato la sottile regione di carboidrati dei batteri. In altri tipi di batteri, i carboidrati formano una spessa barriera difensiva che sembra isolare i batteri contro il peptide.

"Non è del tutto chiaro perché funzioni, ma funziona sulla tubercolosi", ha dichiarato Medina. "C'è un miglioramento di 10 volte sull'efficacia degli antibiotici su questo patogeno rispetto agli altri batteri buoni".

Successivamente, i ricercatori intendono studiare come somministrare il peptide per curare la tubercolosi in un sistema modello completo. I peptidi tendono a rompersi quando vengono iniettati, ha detto Medina, quindi il suo gruppo sta lavorando per sviluppare un aerosol che consentirebbe ad una persona di inalare i peptidi direttamente nel tessuto polmonare infetto.

"Una volta capito perché questo peptide prende di mira la tubercolosi e come somministrare il peptide come una valida terapia, possiamo utilizzare questa piattaforma per progettare antibatterici contro altri agenti patogeni polmonari", ha detto Medina.

ENGLISH

Calling for the use of broad-spectrum antibiotics can be as indiscriminate as saying, “Kill them all; let God sort them out.” Either way, one may eliminate the good along with the bad, courting blowback, that is, repercussions that are as unwelcome as they are unpredictable. When the good include commensal bacteria, blowback may include antibiotic-associated dysbiosis, the development of secondary infections that wouldn’t have occurred otherwise, and additional opportunities for the development of antibiotic resistance.

To avoid bacterial blowback, scientists at Penn State are working on pathogen-specific antimicrobials, peptides that work like molecular smart bombs. Recently, the scientists introduced a peptide that they say has been engineered to target Mycobacterium tuberculosis.

Details about the new peptide appeared in the journal Nature Biomedical Engineering, in an article titled, “Pathogen-specific antimicrobials engineered de novo through membrane-protein biomimicry.” The article explains that the peptide can target M. tuberculosis—while sparing commensal bacteria and host tissue—because it mimics key molecular features of the pathogen’s channel-forming membrane proteins.

“By exploiting physical and structural vulnerabilities within the pathogen’s cellular envelope, we designed a peptide sequence that undergoes instructed tryptophan-zippered assembly within the mycolic acid-rich outer membrane of M. tuberculosis,” the article’s authors wrote. “These mycomembrane-templated assemblies elicit rapid mycobactericidal activity and enhance the potency of antibiotics by improving their otherwise poor diffusion across the rigid M. tuberculosis envelope with respect to agents that exploit transmembrane protein channels for antimycobacterial activity.”

The development of the new peptide was led by Scott H. Medina, PhD, an assistant professor of biomedical engineering. “One of the best protective mechanisms we have to prevent infection are beneficial bacteria that inhabit our bodies, known as commensals,” he said. “For example, we often avoid food poisoning because our guts are already populated by helpful bacteria.

“There’s no room for the pathogen to take hold and colonize. If you wipe out the good bacteria, opportunistic pathogens can take advantage and cause infections.”

Medina and colleagues, including biomedical engineering doctoral student Andrew W. Simonson, chose to test their targeting strategy on the pathogen that causes tuberculosis (TB), one of the top 10 causes of death worldwide. “There are great control strategies and treatments in place for tuberculosis, making it largely preventable and treatable,” noted Medina, “but drug-resistant TB is an emerging threat that is on track to becoming a serious global health problem. It’s a scary prospect.”

To develop a pathogen-specific antibacterial against TB, the researchers looked to the pathogen itself. The TB pathogen is wrapped in a thick envelope that is difficult to penetrate, especially compared to other bacteria.

“The envelope has pores, though—channels through which the pathogen takes in nutrients and metabolites,” Medina detailed. “We asked if we could mimic these channels to design antibacterials that would create holes in the bacterial envelope, and ultimately kill the pathogen.”

The researchers made a peptide that seems to disrupt the protective outer coating of the pathogen, making the TB bacteria susceptible to antibiotics and die, but it does not interact with the good bacteria. Medina said they are currently studying the exact mechanism by which the peptide attacks the TB pathogen, but they suspect it has something to do with a fatty acid that lives on the pathogen’s surface.

“There aren’t many biochemical differences between the targeted pathogen and good bacteria, except for this surface lipid,” Medina noted. “We think the interaction of our peptide with this fatty acid is one of the things driving this preferential interaction.”

He also pointed to the bacteria’s thin carbohydrate region. In other types of bacteria, the carbohydrates form a thick defensive barrier that appears to insulate the bacteria against the peptide.

“It’s not entirely clear why this works, but it’s working on TB,” Medina declared. “There’s a 10-fold improvement on the effectiveness of antibiotics on this pathogen relative to the other good bacteria.”

Next, the researchers plan to investigate how to administer the peptide to treat TB in a full model system. Peptides tend to break down when injected, Medina said, so his team is working to develop an aerosol that would allow a person to inhale the peptides directly to the infected lung tissue.

“Once we understand why this peptide targets TB, and how to administer the peptide as a viable therapeutic, we can use this platform to design antibacterials toward other lung pathogens,” Medina said.

Da:

https://www.genengnews.com/news/smart-antibacterial-avoids-collateral-damage-potential-blowback/