Carbonic Anhydrases (CAs): Promising Drug Targets in Tumor Microenvironment / Anidrasi carbonica (CA): bersagli farmacologici promettenti nel microambiente tumorale

Carbonic Anhydrases (CAs): Promising Drug Targets in Tumor Microenvironment / Anidrasi carbonica (CA): bersagli farmacologici promettenti nel microambiente tumorale

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Figure 1. Tumor pH is regulated by the concerted interplay between acid/base transporters and carbonic anhydrase. CAIX facilitates CO2 excretion, promoting extracellular acidification and maintaining an alkaline intracellular pH. This process is especially vital for metabolically active, poorly perfused tissues, like solid tumors, optimizing the removal of metabolic waste products. / Il pH del tumore è regolato dall’interazione concertata tra i trasportatori acido/base e l’anidrasi carbonica. CAIX facilita l'escrezione di CO2, favorendo l'acidificazione extracellulare e mantenendo un pH intracellulare alcalino. Questo processo è particolarmente vitale per i tessuti metabolicamente attivi e scarsamente perfusi, come i tumori solidi, poiché ottimizza la rimozione dei prodotti di scarto metabolico.

Carbonic anhydrases (CAs), zinc metalloenzymes essential for cellular pH regulation, exert pivotal roles in maintaining acid-base balance, carbon dioxide transport, and cellular homeostasis. Tissue-specific isoforms, including CA II (CA2), CA III (CA3), and CA IV (CA4), contribute to diverse physiological processes. CAs, especially CA IX (CA9) and CA XII (CA12), influence tumor microenvironment pH, and the dysregulation is implicated in various pathologies, notably in cancer progression. CAs have emerged as promising drug targets, notably in cancer, glaucoma, and neurological disorders. The significance of CAs is exemplified by innovative research utilizing recombinant CA proteins and antibodies to explore diagnostic biomarkers, develop inhibitors, and advance our understanding of CAs roles in health and disease.

Sino Biological provides the most comprehensive selection of recombinant CA proteins and corresponding antibodies, including CA II, CA III, CA IV, CA VA (CA5A), CA VB (CA5B), CA VII (CA7), CA VIII (CA8), CA IX, CA X (CA10), CA XII, CA XIII (CA13), and CA XIV (CA14), advancing CA-targeted drug development and improving therapeutic strategies for cancer and other diseases.

Physiological and Pathological Roles

Comprising fifteen human isoforms (CA I-XIV, with V-type isoforms VA and VB), CAs are crucial in maintaining various physiological processes, such as acid-base balance, carbon dioxide and bicarbonate transport, and biosynthetic reactions. Tissue-specific isoforms like CA II, CA III, and CA IV exhibit diverse functions in cellular homeostasis. On the other hand, these enzymes serve as drug targets for antitumor, diuretics, antiglaucoma, and antiepileptic agents. Dysregulation of CAs leads to various pathologies, with a significant impact on the pH of the tumor microenvironment, influencing cancer invasion, metastasis, and chemoresistance. Notably, CA IX and CA XII emerge as pivotal players in cancer cell tolerance to hypoxia and acidosis and are specifically overexpressed on the surface of most hypoxic solid tumor cells, making them biomarkers for cancer diagnosis and attractive targets for anti-neoplastic drug development.

Bench to Bedside

CAs are involved in several critical physiological processes such as respiration, acid-base balance, and ion transport, but their dysregulation leads to various pathologies, making them promising drug targets for intervention across diverse human diseases. The journey from bench to bedside is ongoing, with promising research exploring the therapeutic potential of CAs. Cancer treatment strategies are mainly focused on CA I, CA II, CA IV, CA IX, and CA XII. CA II and CA IX are also being considered for glaucoma treatment. CA I, CA II, CA IV, CA VI, and CA VIII are explored for addressing neurological disorders, and inhibitors of CA VA/VB isoforms exhibit promise as anti-obesity agents, broadening the potential applications of carbonic anhydrase research in diverse therapeutic avenues. Moreover, CAs also play important roles in the treatment of other diseases, such as CA I in diabetes, CA IV associated with neuropathic pain, CA VIII linked to fabry disease, and CA XII related to arthrosis. Despite this, the development of CA inhibitors as therapeutics is still in its early stages, with only a small percentage of drugs progressing from clinical trials to market availability.

Application in Research

In recent years, CAs have garnered attention as potential therapeutic targets for a range of diseases, including cancer, neurological disorders, visual system diseases, and more. The high-quality research reagents and materials serve as essential tools for achieving groundbreaking scientific discoveries and clinical advancements. Luo et al. performed immunohistochemical (IHC) staining on a tissue microarray using tissue samples from nasopharyngeal carcinoma (NPC) patients with rabbit anti-CA II pAb (Sino Biological), and observed remarkably more CA II expression in some NPC tissues. This study further validated CA II as a potential diagnostic biomarker for nasopharyngeal carcinoma. Lecoeur et al. devised a novel approach to determine the isoelectric point through capillary isoelectric focusing, utilizing human CA IX and CA XII (Sino Biological). This method provided a valuable tool for developing new human CA inhibitors in the treatment of cancer. Liu and Cheng developed human CA inhibitors by combining thiazolidinone and benzenesulfonamide and investigated their inhibitory effects on the enzymatic activity of human CA II and CA IX (Sino Biological) through enzyme inhibition assays. Uda et al. established an innovative screening approach to identify antibody candidates that block carbonic anhydrases, where they demonstrated that recombinant human CA IX and CA XII (Sino Biological) can specifically bind to multiple antibodies and inhibit esterase activity. Jiang et al. synthesized 22 compounds targeting CAs and determined the inhibitory values of the compounds against human CA II and CA IX (Sino Biological) by an esterase assay. The results showed that these compounds inhibited carbonic anhydrase and enhanced neuroprotection.

ITALIANO

Le anidrasi carbonica (CA), metalloenzimi dello zinco essenziali per la regolazione del pH cellulare, esercitano un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'equilibrio acido-base, nel trasporto dell'anidride carbonica e nell'omeostasi cellulare. Le isoforme tessuto-specifiche, tra cui CA II (CA2), CA III (CA3) e CA IV (CA4), contribuiscono a diversi processi fisiologici. Le CA, in particolare CA IX (CA9) e CA XII (CA12), influenzano il pH del microambiente tumorale e la disregolazione è implicata in varie patologie, in particolare nella progressione del cancro. Le CA sono emerse come promettenti bersagli farmacologici, in particolare nel cancro, nel glaucoma e nei disturbi neurologici. L’importanza delle CA è esemplificata dalla ricerca innovativa che utilizza proteine ed anticorpi ricombinanti delle CA per esplorare biomarcatori diagnostici, sviluppare inibitori e migliorare la nostra comprensione del ruolo delle CA nella salute e nella malattia.

Sino Biological fornisce la selezione più completa di proteine CA ricombinanti e anticorpi corrispondenti, tra cui CA II, CA III, CA IV, CA VA (CA5A), CA VB (CA5B), CA VII (CA7), CA VIII (CA8), CA IX, CA X (CA10), CA XII, CA XIII (CA13) e CA XIV (CA14), promuovendo lo sviluppo di farmaci mirati alla CA e migliorando le strategie terapeutiche per il cancro ed altre malattie.

Ruoli fisiologici e patologici

Composto da quindici isoforme umane (CA I-XIV, con isoforme di tipo V VA e VB), gli AC sono cruciali nel mantenimento di vari processi fisiologici, come l'equilibrio acido-base, il trasporto di anidride carbonica e bicarbonato e le reazioni biosintetiche. Le isoforme tessuto-specifiche come CA II, CA III e CA IV presentano diverse funzioni nell'omeostasi cellulare. D'altra parte, questi enzimi fungono da bersagli farmacologici per agenti antitumorali, diuretici, antiglaucoma e antiepilettici. La disregolazione delle CA porta a varie patologie, con un impatto significativo sul pH del microambiente tumorale, influenzando l'invasione del cancro, le metastasi e la chemioresistenza. In particolare, CA IX e CA XII emergono come attori chiave nella tolleranza delle cellule tumorali all’ipossia e all’acidosi e sono specificamente sovraespressi sulla superficie della maggior parte delle cellule tumorali solide ipossiche, rendendoli biomarcatori per la diagnosi del cancro e bersagli attraenti per lo sviluppo di farmaci antineoplastici.

Panca al comodino

Le AC sono coinvolte in diversi processi fisiologici critici come la respirazione, l’equilibrio acido-base e il trasporto degli ioni, ma la loro disregolazione porta a varie patologie, rendendole promettenti bersagli farmacologici per l’intervento in diverse malattie umane. Il viaggio dal banco al letto del paziente è ancora in corso, con ricerche promettenti che esplorano il potenziale terapeutico delle AC. Le strategie di trattamento del cancro si concentrano principalmente su CA I, CA II, CA IV, CA IX e CA XII. Anche CA II e CA IX vengono presi in considerazione per il trattamento del glaucoma. CA I, CA II, CA IV, CA VI e CA VIII vengono esplorati per affrontare i disturbi neurologici e gli inibitori delle isoforme CA VA/VB si dimostrano promettenti come agenti anti-obesità, ampliando le potenziali applicazioni della ricerca sull'anidrasi carbonica in diversi percorsi terapeutici. Inoltre, le CA svolgono anche un ruolo importante nel trattamento di altre malattie, come la CA I nel diabete, la CA IV associata al dolore neuropatico, la CA VIII legata alla malattia di Fabry e la CA XII correlata all’artrosi. Nonostante ciò, lo sviluppo degli inibitori delle CA come agenti terapeutici è ancora nelle fasi iniziali, con solo una piccola percentuale di farmaci che passano dagli studi clinici alla disponibilità sul mercato.

Applicazione nella ricerca

Negli ultimi anni, le CA hanno attirato l’attenzione come potenziali bersagli terapeutici per una serie di malattie, tra cui cancro, disturbi neurologici, malattie del sistema visivo ed altro ancora. I reagenti ed i materiali di ricerca di alta qualità fungono da strumenti essenziali per realizzare scoperte scientifiche e progressi clinici rivoluzionari. Luo et al. hanno eseguito la colorazione immunoistochimica (IHC) su un microarray tissutale utilizzando campioni di tessuto di pazienti con carcinoma nasofaringeo (NPC) con pAb anti-CA II di coniglio (Sino Biological) e hanno osservato un'espressione di CA II notevolmente maggiore in alcuni tessuti NPC. Questo studio ha ulteriormente convalidato CA II come potenziale biomarcatore diagnostico per il carcinoma nasofaringeo. Lecoeur et al. ha ideato un nuovo approccio per determinare il punto isoelettrico attraverso la focalizzazione isoelettrica capillare, utilizzando CA IX e CA XII umani (Sino Biological). Questo metodo ha fornito uno strumento prezioso per lo sviluppo di nuovi inibitori della CA umana nel trattamento del cancro. Liu e Cheng hanno sviluppato inibitori della CA umana combinando tiazolidinone e benzenesulfonamide e hanno studiato i loro effetti inibitori sull'attività enzimatica della CA II e CA IX umana (Sino Biological) attraverso test di inibizione enzimatica. Uda et al. hanno stabilito un approccio di screening innovativo per identificare candidati anticorpi che bloccano l'anidrasi carbonica, dimostrando che le CA IX e CA XII umane ricombinanti (Sino Biological) possono legarsi specificamente a più anticorpi ed inibire l'attività esterasi. Jiang et al. hanno sintetizzato 22 composti mirati alle CA e determinato i valori inibitori dei composti contro CA II e CA IX umani (Sino Biological) mediante un test di esterasi. I risultati hanno mostrato che questi composti inibiscono l’anidrasi carbonica e migliorano la neuroprotezione.

Da:

https://www.sinobiological.com/category/ads/carbonic-anhydrase-isoforms?utm_source=edm&utm_medium=email&utm_campaign=carbonic-anhydrases-2312