Un vaccino a DNA personalizzato mostra segnali di attivazione immunitaria e di sopravvivenza in una sperimentazione sul glioblastoma. / Personalized DNA Vaccine Shows Immune Activation and Survival Signals in Glioblastoma Trial

Un vaccino a DNA personalizzato mostra segnali di attivazione immunitaria e di sopravvivenza in una sperimentazione sul glioblastoma. / Personalized DNA Vaccine Shows Immune Activation and Survival Signals in Glioblastoma Trial

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Secondo nuove scoperte pubblicate su Nature Cancer, un vaccino a DNA personalizzato, mirato a un massimo di 40 neoantigeni specifici del paziente, ha generato robuste risposte immunitarie e risultati di sopravvivenza incoraggianti in pazienti affetti da glioblastoma con MGMT non metilato, in un piccolo studio clinico di fase I.

Lo studio ha valutato GNOS-PV01, un vaccino terapeutico personalizzato contro il cancro sviluppato da Geneos Therapeutics in collaborazione con i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis. I ricercatori hanno riferito che il vaccino è sicuro, di facile somministrazione ed in grado di stimolare risposte delle cellule T circolanti ed infiltranti il ​​tumore in un tipo di cancro a lungo considerato altamente resistente all'immunoterapia.

Il glioblastoma rimane uno dei tumori più letali, con una sopravvivenza mediana che in genere varia dai 12 ai 18 mesi. I pazienti con malattia non metilata del gene MGMT presentano una prognosi particolarmente sfavorevole, poiché traggono un beneficio limitato dalla temozolomide, un agente chemioterapico standard comunemente utilizzato dopo l'intervento chirurgico e la radioterapia.

"In questa popolazione di pazienti affetti da glioblastoma MGMT-negativo o non metilato, non esiste una terapia realmente efficace", ha affermato Niranjan Sardesai, CEO di Geneos. "La sopravvivenza media è di circa un anno e c'è un grande bisogno di trattamenti efficaci."

Lo studio GT-20, in aperto ed a braccio singolo, ha arruolato nove pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi con MGMT non metilato, sottoposti a resezione chirurgica e radioterapia. Ciascun paziente ha ricevuto un vaccino completamente personalizzato, costituito da neoantigeni identificati tramite il sequenziamento dei propri tumori. I vaccini codificavano da 17 a 40 neoantigeni per paziente.

Secondo lo studio, il vaccino non ha causato eventi avversi gravi, tossicità inattese o tossicità dose-limitanti. Otto dei nove pazienti valutabili hanno sviluppato risposte immunitarie misurabili. L'unico paziente non responsivo era stato trattato con desametasone, un corticosteroide immunosoppressore frequentemente utilizzato nella gestione del glioblastoma.

Sardesai ha sottolineato che i risultati sull'immunogenicità erano particolarmente degni di nota perché il glioblastoma è considerato un tumore "immuno-escluso" con un basso carico mutazionale tumorale, caratteristiche che storicamente hanno limitato l'efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari come le terapie anti-PD-1.

"L'immunoterapia basata sui checkpoint immunitari non ha funzionato nel glioblastoma multiforme", ha affermato. "Si tratta di un tumore freddo."

I ricercatori hanno inoltre osservato segnali di attività clinica. La sopravvivenza libera da progressione a sei mesi e la sopravvivenza globale a dodici mesi sono state raggiunte nel 66,7% dei pazienti. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 8,5 mesi, mentre la sopravvivenza globale mediana ha raggiunto i 16,3 mesi. La sopravvivenza a 24 mesi è stata del 33%, incluso un paziente che è ancora in vita quattro anni dopo l'intervento chirurgico.

"Ciò che ha colpito maggiormente è stato il fatto che tre pazienti su nove, ovvero un terzo dei pazienti, fossero sopravvissuti per più di due anni", ha affermato Sardesai. "Il tasso di sopravvivenza a due anni si aggira intorno al 10-15%" con i trattamenti standard in questa popolazione.

Lo studio ha inoltre individuato un'associazione tra risposte delle cellule T CD8-positive più intense ed una maggiore sopravvivenza. I ricercatori hanno riferito che i pazienti che generavano livelli più elevati di cellule T citotossiche indotte dal vaccino tendevano ad avere una migliore sopravvivenza complessiva.

Uno dei risultati più significativi riguarda un paziente sopravvissuto a lungo termine, rimasto libero da progressione della malattia per quasi cinque anni. I ricercatori hanno analizzato una biopsia cerebrale ottenuta circa tre anni dopo l'inizio del trattamento e hanno identificato, all'interno del tessuto tumorale, cloni di cellule T indotti dal vaccino che corrispondevano alle popolazioni di cellule T rilevate nel sangue del paziente.

"Per la prima volta, siamo in grado di riprodurre le risposte immunitarie indotte dal vaccino", ha affermato Sardesai. "Siamo in grado di osservare cloni di cellule T nel sangue, e questi cloni di cellule T si sono infiltrati e sono stati rilevati nel suo cervello."

La piattaforma vaccinale si differenzia dalle precedenti strategie di vaccinazione contro il glioblastoma per diversi aspetti. Anziché mirare ad un numero limitato di antigeni, l'approccio basato sul DNA consente ai ricercatori di incorporare un repertorio di neoantigeni molto più ampio in ciascun prodotto personalizzato.

"Questi pazienti hanno ricevuto fino a 40 antigeni diversi, identificati a partire dal loro stesso tumore", ha affermato Sardesai. "I trattamenti precedenti, nel glioblastoma multiforme (GBM), ne prendevano in genere 20 o meno."

Ha sostenuto che un approccio mirato a specifici antigeni potrebbe essere particolarmente importante nel glioblastoma a causa della marcata eterogeneità intratumorale della malattia.

"Quando si tratta di combattere il cancro, più si fa, meglio è", ha affermato. "Bisogna tentare più volte di raggiungere l'obiettivo."

Un'altra caratteristica distintiva della piattaforma è la sua apparente capacità di stimolare le cellule T killer CD8-positive, considerate fondamentali per l'eliminazione diretta delle cellule tumorali. Sardesai ha osservato che generare risposte CD8 robuste è stato storicamente difficile per molte tecnologie di vaccini contro il cancro.

È importante sottolineare che ogni vaccino viene prodotto specificamente per un singolo paziente.

"Si tratta di vaccini estremamente personalizzati", ha affermato Sardesai. "Ogni paziente riceve il proprio vaccino."

Gli autori hanno avvertito che i risultati restano preliminari a causa delle ridotte dimensioni del campione e dell'assenza di un gruppo di controllo. Ciononostante, ritengono che i risultati giustifichino studi randomizzati più ampi.

"Siamo molto incoraggiati dai dati", ha affermato Sardesai. "Ma si tratta pur sempre di soli nove pazienti. Dobbiamo replicare questi risultati in studi più ampi e ben controllati."

L'azienda ha già riportato risultati ottenuti utilizzando la stessa piattaforma nel carcinoma epatocellulare, suggerendo che la strategia potrebbe potenzialmente essere estesa a diverse tipologie di tumore caratterizzate da esclusione immunitaria e basso carico mutazionale.

"Tutti i tumori presentano neoantigeni", ha affermato Sardesai. "Questi vaccini oncologici personalizzati offrono un modo molto efficace" per colpire le alterazioni specifiche di ciascun tumore in diverse forme di cancro.

ENGLISH

A personalized DNA vaccine targeting up to 40 patient-specific neoantigens generated robust immune responses and encouraging survival outcomes in patients with MGMT-unmethylated glioblastoma in a small Phase I clinical trial, according to new findings published in Nature Cancer.

The study evaluated GNOS-PV01, a personalized therapeutic cancer vaccine developed by Geneos Therapeutics in collaboration with researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis. Investigators reported that the vaccine was safe, feasible to administer, and capable of stimulating circulating and tumor-infiltrating T-cell responses in a cancer type long considered highly resistant to immunotherapy.

Glioblastoma remains one of the deadliest cancers, with median survival typically ranging from 12 to 18 months. Patients with MGMT-unmethylated disease face especially poor outcomes because they derive limited benefit from temozolomide, a standard chemotherapy agent commonly used after surgery and radiation.

“Nothing really works in this MGMT-negative or unmethylated glioblastoma patient population,” said Niranjan Sardesai, Geneos’ CEO. “Median survival is around a year, and effective treatments are very much needed.”

The open-label, single-arm GT-20 study enrolled nine patients with newly diagnosed MGMT-unmethylated glioblastoma following surgical resection and radiation therapy. Each patient received a fully individualized vaccine constructed from neoantigens identified through sequencing of their own tumors. Vaccines encoded between 17 and 40 neoantigens per patient.

According to the paper, the vaccine caused no serious adverse events, unexpected toxicities, or dose-limiting toxicities. Eight of the nine evaluable patients developed measurable immune responses. The lone nonresponder had been treated with dexamethasone, an immunosuppressive corticosteroid frequently used in glioblastoma management.

Sardesai emphasized that the immunogenicity findings were particularly notable because glioblastoma is considered an “immune-excluded” tumor with low tumor mutational burden, characteristics that have historically limited the effectiveness of checkpoint inhibitors such as anti–PD-1 therapies.

“Checkpoint-based immunotherapy has not worked in GBM,” he said. “This is a cold tumor.”

The investigators also observed signals of clinical activity. Six-month progression-free survival and 12-month overall survival were each achieved in 66.7% of patients. Median progression-free survival was 8.5 months, while median overall survival reached 16.3 months. Survival at 24 months was 33%, including one patient who remains alive four years after surgery.

“What was very striking was that three of nine patients, or one-third of the patients, had lived more than two years,” Sardesai said. “The two-year survival rate is about 10% to 15%” with standard treatment approaches in this population.

The study also identified an association between stronger CD8-positive T-cell responses and longer survival. Investigators reported that patients generating higher levels of vaccine-induced cytotoxic T cells tended to experience improved overall survival.

One of the most compelling findings involved a long-term survivor who has remained progression-free for nearly five years. Researchers analyzed a brain biopsy obtained approximately three years after treatment initiation and identified vaccine-induced T-cell clones within the tumor tissue that matched T-cell populations detected in the patient’s blood.

“For the first time, we are able to match vaccine-driven immune responses,” Sardesai said. “We are able to see T-cell clones in the blood, and these T-cell clones have infiltrated and are found in her brain.”

The vaccine platform differs from earlier glioblastoma vaccine strategies in several ways. Rather than targeting a small number of antigens, the DNA-based approach allows investigators to incorporate a much larger neoantigen repertoire into each personalized product.

“These patients received as many as 40 different antigens that were identified from their own tumor,” Sardesai said. “Prior treatments had typically been looking at 20 or fewer in GBM.”

He argued that broader antigen targeting may be especially important in glioblastoma because of the disease’s pronounced intratumoral heterogeneity.

“When it comes to targeting cancer, more is better,” he said. “You want to take more shots on goal.”

Another distinguishing feature of the platform is its apparent ability to stimulate CD8-positive killer T cells, which are considered critical for direct tumor cell elimination. Sardesai noted that generating robust CD8 responses has historically been difficult for many cancer vaccine technologies.

Importantly, each vaccine is uniquely manufactured for a single patient.

“These are exquisitely personalized vaccines,” Sardesai said. “Every patient gets their own vaccine.”

The authors cautioned that the findings remain preliminary because of the trial’s small sample size and lack of a control arm. Still, they believe the results justify larger randomized studies.

“We are very encouraged by the data,” Sardesai said. “But this is still only nine patients. We have to replicate these findings in larger, well-controlled studies.”

The company has previously reported results using the same platform in hepatocellular carcinoma, suggesting the strategy could potentially extend across multiple tumor types characterized by immune exclusion and low tumor mutational burden.

”All cancers carry neoantigens,” Sardesai said. “These personalized cancer vaccines provide a very convenient way” to target those tumor-specific alterations across different cancers.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/personalized-dna-vaccine-shows-immune-activation-and-survival-signals-in-glioblastoma-trial/?_hsenc=p2ANqtz-9mWv5sVdxs9ZiSkl2sKBi51fCUI-78DY9mntCPvoA6Wg0QfCxDw7AYmIAJksln9slJ9tjJDWLYY2wr-x8iWJWQjqTkZJfUkptLT0oJE-_hUNMkdPs&_hsmi=418664132