Varianti genetiche associate all'efficacia ed alla sicurezza della terapia con cellule T CAR. / Genetic Variants Linked to CAR T-Cell Efficacy and Safety

 Varianti genetiche associate all'efficacia ed alla sicurezza della terapia con cellule T CAR. / Genetic Variants Linked to CAR T-Cell Efficacy and Safety

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Gli scienziati hanno identificato varianti in tre geni che influenzano sia l'efficacia della terapia con cellule CAR T sia la probabilità di gravi effetti collaterali. Pubblicati oggi su Science Immunology, questi risultati rappresentano un primo passo verso l'adozione di un approccio di medicina di precisione in una forma di immunoterapia oncologica sempre più utilizzata. 

Le terapie con cellule CAR T hanno innegabilmente trasformato il trattamento dei tumori del sangue, con un numero di approvazioni in rapida crescita nell'ultimo decennio ed una progressiva espansione verso i tumori solidi. Mentre le varianti genetiche associate a effetti collaterali immuno-correlati sono state identificate per altre forme di immunoterapia oncologica, come gli inibitori dei checkpoint immunitari, il ruolo della genetica umana nella terapia con cellule CAR T è rimasto in gran parte inesplorato. Tuttavia, questo è particolarmente importante dato che la maggior parte delle cellule CAR T viene prodotta a partire dalle cellule immunitarie del paziente stesso, il che significa che la terapia stessa porta con sé il patrimonio genetico unico del paziente. 

"A differenza delle terapie tradizionali, che sono essenzialmente identiche per tutti i pazienti, le cellule CAR T sono personalizzate e conservano tutti i polimorfismi genetici ancestrali delle cellule T da cui derivano", scrivono gli autori dello studio, guidati da Marcela V. Maus, MD, PhD, professoressa di medicina presso la Harvard Medical School e direttrice del Programma di Immunoterapia Cellulare del Massachusetts General Hospital. 

Maus e colleghi hanno analizzato i dati di 236 pazienti affetti da linfoma aggressivo, arruolati in due studi clinici e trattati con axicabtagene ciloleucel, una terapia con cellule T CAR commercializzata da Gilead con il nome di Yescarta. L'analisi ha combinato il sequenziamento dell'intero genoma con un'analisi dettagliata dei biomarcatori e delle funzioni cellulari per identificare le varianti che influenzano l'efficacia e la tossicità del trattamento.

Tra i pazienti che hanno sviluppato tossicità indotta dal trattamento, molti presentavano varianti del gene STXBP2. Esperimenti successivi su cellule T umane hanno dimostrato che queste varianti aumentavano la produzione di citochine infiammatorie ed attivavano i macrofagi. In linea con questi risultati, mutazioni nel gene STXBP2 sono state precedentemente associate a malattie infiammatorie croniche intestinali ed ad una rara malattia autoimmune caratterizzata da un'eccessiva attivazione delle cellule T. 

Al contrario, le varianti del gene ADMTSL3 sono risultate associate alla protezione contro la tossicità correlata al trattamento, mentre le varianti del gene PTPN22 sono state fortemente collegate ad una maggiore espansione delle cellule T CAR, un fattore critico che determina l'efficacia del trattamento.  

"Questi risultati dimostrano che la genetica della linea germinale influenza la sicurezza e l'attività delle terapie con cellule immunitarie ingegnerizzate, con ripercussioni sulla progettazione futura e sulla gestione dei pazienti", scrivono gli scienziati. In futuro, intendono estendere questa ricerca a coorti di pazienti più ampie ed ad una gamma più vasta di terapie con cellule CAR T per studiare come le diverse varianti genetiche influenzino l'efficacia del trattamento ed il rischio di gravi effetti collaterali in contesti clinici più ampi. 

Oltre ad aprire nuove prospettive per la medicina di precisione nella terapia con cellule CAR T, i ricercatori hanno osservato che questi risultati potrebbero anche contribuire allo sviluppo di terapie con cellule CAR T "pronte all'uso", in cui vengono utilizzate cellule T derivate da un donatore anziché le cellule del paziente stesso. Questo approccio potrebbe consentire una selezione più precisa delle cellule T del donatore, ottimizzata per massimizzare il beneficio terapeutico e minimizzare i rischi di tossicità. 

ENGLISH

Scientists have identified variants in three genes that influence both the efficacy of CAR T-cell therapy and the likelihood of severe side effects. Published today in Science Immunology, these findings represent a first step toward adopting a precision medicine approach in an increasingly used form of cancer immunotherapy. 

CAR T-cell therapies have undeniably transformed the treatment of blood cancers, with a rapidly growing number of approvals over the past decade and progressively expanding toward solid tumors. While genetic variants associated with immune-related side effects have been identified for other forms of cancer immunotherapy, such as checkpoint inhibitors, the role of human genetics in CAR T-cell therapy has remained largely unexplored. However, this is particularly important given that most CAR T cells are manufactured from a patient’s own immune cells, meaning the therapy itself carries the patient’s unique genetic makeup.

“Unlike traditional therapeutics that are essentially identical across all patients, CAR T cells are bespoke and harbor all of the ancestral genetic polymorphisms of their parental T cells,” write the study authors, led by Marcela V. Maus, MD, PhD, professor of medicine at Harvard Medical School and director of the Cellular Immunotherapy Program at Massachusetts General Hospital. 

Maus and colleagues analyzed data from 236 patients with aggressive lymphoma enrolled across two clinical trials, who had been treated with axicabtagene ciloleucel, a CAR T-cell therapy commercialized by Gilead under the name Yescarta. The analysis combined whole-genome sequencing with detailed biomarker and functional analysis to identify variants affecting the treatment’s efficacy and toxicity.

Among patients who developed treatment-induced toxicity, many carried variants of the STXBP2 gene. Follow-up experiments in human T cells showed that these variants increased the production of inflammatory cytokines and activated macrophages. Consistent with these findings, mutations in the STXBP2 gene have previously been linked to inflammatory bowel disease and a rare immune disease marked by excessive T cell activation. 

In contrast, variants in the ADMTSL3 gene were associated with protection against treatment-related toxicity, while variants in the PTPN22 gene were strongly linked to enhanced CAR T-cell expansion—a critical factor that determines treatment efficacy.  

“These findings demonstrate that germline genetics shape the safety and activity of engineered immune cell therapies, affecting future design and patient management,” write the scientists. Going forward, they plan to expand this research into larger patient cohorts and a wider range of CAR T-cell therapies to investigate how different genetic variants influence treatment efficacy and the risk of severe side effects across broader clinical settings. 

Beyond opening new avenues for precision medicine in CAR T-cell therapy, the researchers noted that these findings could also inform the development of off-the-shelf CAR T-cell therapies where donor-derived T cells are used instead of a patient’s own cells. This approach could enable a more precise selection of donor T cells optimized to maximize therapeutic benefit while minimizing toxicity risks. 

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/genetic-variants-linked-to-car-t-cell-efficacy-and-safety/?_hsenc=p2ANqtz-9QlYCmQa2zBJHuycGFzkxbgXTcHuWNag78luDJKPBh1WzDVwYK57SmV7rdm3mduqYvb5VloullXVvoTtPMhtATX5k7KKycNXs8L7EORsiIpP9UnRE&_hsmi=430259112