Novartis fa scivolare le proprie azioni dopo che il farmaco candidato per una malattia neuromuscolare acquisito con Avidity non ha superato la fase III della sperimentazione. / Novartis Shares Slide After Neuromuscular Candidate Acquired with Avidity Fails Phase III Trial

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il titolo azionario subisce il peggior calo giornaliero dall'inizio della pandemia dopo che del-desiran non ha raggiunto l'endpoint primario di uno studio cruciale, una nuova misura della miotonia della mano.

Le azioni di Novartis hanno registrato il calo giornaliero più consistente dall'inizio della pandemia di COVID-19, dopo che il colosso farmaceutico ha ammesso che il suo farmaco candidato per le malattie neuromuscolari, delpacibart etedesiran (del-desiran), non ha superato uno studio clinico di fase III cruciale per la valutazione del coniugato anticorpo-oligonucleotide (AOC) in pazienti affetti da distrofia miotonica di tipo 1 (DM1).

Del-desiran non ha superato lo studio di Fase III HARBOR ( NCT06411288 ) non avendo raggiunto l'obiettivo primario dello studio, ovvero un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nel tempo di apertura della mano tramite video (vHOT) fino alla settimana 54. Il vHOT è una misura frequentemente utilizzata per la miotonia della mano, secondo uno studio del 2024 , e prevede che esperti clinici esaminino dei video per misurare il tempo che intercorre tra la presa della mano e la sua apertura.

Tuttavia, Novartis ha aggiunto di aver riscontrato evidenze di attività clinica nelle analisi esplorative e negli obiettivi secondari, che includevano la forza di presa della mano ed il punteggio composito del test quantitativo muscolare, entrambi misurati tramite dinamometro; la scala di attività e partecipazione MD1; ed il test di camminata/corsa di 10 metri. Secondo Novartis, i risultati relativi alla sicurezza dello studio HARBOR sono risultati generalmente coerenti con i dati precedentemente riportati.

Novartis non ha divulgato i dettagli dei suoi dati, ma ha affermato di star valutando l'intero set di dati dello studio HARBOR e che si confronterà con le autorità per determinare il percorso di sviluppo più appropriato per del-desiran.

"Sviluppare terapie per una malattia complessa come la distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) rimane una sfida, e le battute d'arresto fanno parte del progresso scientifico", ha dichiarato Shreeram Aradhye, presidente per lo sviluppo e direttore medico di Novartis, in un comunicato. "Mentre continuiamo a valutare l'intero set di dati dello studio HARBOR, restiamo impegnati ad individuare il percorso di sviluppo più appropriato per il programma del-desiran ed a promuovere approcci innovativi per le persone che vivono con la DM1 ed altre gravi malattie neuromuscolari".

Terzo peggioramento clinico in una settimana

Il fallimento di Del-desiran ha segnato la terza battuta d'arresto clinica per Novartis in una settimana. Venerdì, dopo la chiusura dei mercati, l'azienda ed il partner Ionis Pharmaceuticals hanno riconosciuto che il loro pelacarsen, sviluppato congiuntamente, non ha superato lo studio di fase III Lp(a)HORIZON ( NCT04023552 ) non raggiungendo l'obiettivo primario di riduzione del rischio, rispetto al placebo, di eventi cardiovascolari: un obiettivo composito comprendente morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e rivascolarizzazione coronarica urgente con necessità di ricovero ospedaliero.

Il 2 settembre, Novartis ha sospeso otto studi clinici che valutavano il suo farmaco candidato per le malattie autoimmuni e neurologiche, rapcabtagene autoleucel (rap-cel), dopo che tre pazienti trattati con la terapia personalizzata a base di cellule T con recettore chimerico per l'antigene (CAR T) dirette contro il CD19 sono deceduti a seguito della sindrome emofagocitica associata alle cellule effettrici immunitarie.

Quattro degli studi rientravano nel programma AUTOGRAPH di Fase II di Novartis, volto a valutare rap-cel nel lupus eritematoso sistemico e nella nefrite lupica ( NCT06581198 ), nelle miopatie infiammatorie idiopatiche ( NCT06665256 ), nella sclerosi sistemica cutanea diffusa ( NCT06655896 ) e nella vasculite associata ad ANCA ( NCT06868290 ). Gli altri quattro erano studi di Fase I/II su diverse forme di sclerosi multipla ( NCT06617793 e NCT06675864 ), miastenia grave ( NCT06704269 ) e artrite reumatoide e sindrome di Sjögren ( NCT07048197 ).

Di conseguenza, martedì gli investitori non sembravano condividere l'apparente ottimismo di Novartis su del-desiran, punendo invece l'azienda per l'ultimo fallimento della sua organizzazione con una svendita di azioni che ha fatto crollare i titoli quotati sulla SIX Swiss Exchange dell'11%, da CHF 125,46 ($155,01) a CHF 111,80 ($138,13): il peggior calo giornaliero per il colosso farmaceutico da marzo 2020, all'inizio della pandemia di COVID-19.

Alla Borsa di New York, le American Depositary Shares (ADS) di Novartis hanno registrato un andamento peggiore, perdendo il 14%, passando da 159,99 dollari a 137,72 dollari.

Del-desiran è un potenziale farmaco orfano (AOC) progettato per colpire la causa sottostante della distrofia miotonica di tipo 1 (DM1). La terapia consiste in un anticorpo monoclonale che si lega al recettore 1 della transferrina (TfR1) e che agisce sul tessuto muscolare, coniugato ad un piccolo RNA interferente (siRNA) progettato per indurre la degradazione dell'RNA messaggero (mRNA) tossico DMPK, responsabile della malattia. Del-desiran ha ricevuto dalla FDA le designazioni di farmaco orfano, Fast Track e Breakthrough Therapy, nonché la designazione di medicinale orfano dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA).

Ereditato da Avidity

Del-desiran è uno dei tre AOC in fase di sviluppo che Novartis ha ereditato con l' acquisizione di Avidity Biosciences per 12 miliardi di dollari, un'operazione conclusasi il 27 febbraio e tuttora tra le maggiori acquisizioni nel settore biotecnologico di quest'anno. Oltre a del-desiran, Novartis ha acquisito delpacibart zotadirsen (del-zota™), un AOC mirato all'esone 44, progettato per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD), e delpacibart braxlosiran (del-brax™), un AOC destinato al trattamento della distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) mediante il targeting di DUX4.

Del-zota è in fase di valutazione nello studio di Fase II EXPLORE44OLE™ ( NCT06244082 ) a seguito del completamento, nel novembre 2024, dello studio di Fase I/II EXPLORE44™ ( NCT05670730 ). Del-brax è in fase di valutazione nello studio di Fase III FORTITUDE-3™ ( NCT07038200 ). A giugno, Novartis ha annunciato dati positivi dallo studio di Fase I/II FORTITUDE ( NCT05747924 ) su del-brax, affermando che la coorte di biomarcatori dello studio ha raggiunto gli endpoint primari e secondari chiave, con riduzioni dei livelli dei biomarcatori KHDC1L (cDUX) e creatinchinasi che indicano sia un forte coinvolgimento del bersaglio sia una riduzione del danno muscolare nei pazienti con FSHD.

Nell'acquisire Avidity, Novartis ha cercato di giustificare l'operazione sottolineando il potenziale di sviluppo delle terapie AOC di Avidity, che si sarebbero potute trasformare in volumi di vendita annui considerevoli. Il giorno stesso dell'annuncio dell'accordo, Novartis ha rivisto al rialzo il tasso di crescita annuo composto (CAGR) previsto per il periodo 2024-2029, portandolo dal +5% al ​​+6%, "rappresentando un'opportunità significativa per generare rendimenti sostanziali per gli azionisti nel tempo", ha dichiarato l'azienda nel suo comunicato stampa, aggiungendo che l'operazione avrebbe rafforzato la sua crescita a lungo termine, attualmente a una cifra media.

Parlando con la CNBC a luglio, l'amministratore delegato di Novartis, Vas Narasimhan, ha previsto un picco di vendite annuali di "oltre 5 miliardi di dollari", mentre le previsioni degli analisti per del-brax si aggiravano intorno ai 2 miliardi di dollari, sebbene le proiezioni per del-zota indicassero un picco di vendite compreso tra 315 e 450 milioni di dollari.

Avidity si era allineata con la FDA su un percorso per l'approvazione accelerata di del-zota, mentre del-desiran e del-brax erano sulla buona strada per diventare i primi farmaci approvati a livello globale per le rispettive patologie.

ENGLISH

Stock suffers worst one-day decrease since pandemic after del-desiran misses pivotal study’s primary endpoint, a novel measure of hand myotonia

Novartis shares fell the most in a single day since the COVID-19 pandemic after the pharma giant acknowledged that its neuromuscular candidate delpacibart etedesiran (del-desiran) failed a pivotal Phase III trial assessing the antibody oligonucleotide conjugate (AOC) in patients with myotonic dystrophy type 1 (DM1).

Del-desiran failed the Phase III HARBOR trial (NCT06411288) by missing the study’s primary endpoint of statistically significant improvement vs. placebo in video Hand Opening Time (vHOT) through week 54. vHOT is a frequently used measure of hand myotonia, according to a 2024 study, and involves clinical experts reviewing videos to measure the time from hand grip to opening.

However, Novartis added that it saw evidence of clinical activity in exploratory analyses and secondary endpoints—which included hand grip strength and quantitative Muscle Testing composite score, both measured by dynamometer; MD1 activity and participation scale; and 10-Meter Walk/Run Test. Safety findings from HARBOR were generally consistent with previously reported data, according to Novartis.

Novartis did not disclose details of its data but said it is evaluating the full dataset from the HARBOR trial and will engage with authorities to determine the most appropriate development path for del-desiran.

“Developing therapies for a complex disease like DM1 remains challenging, and setbacks are part of scientific progress,” Shreeram Aradhye, president, development and chief medical officer, Novartis, said in a statement. “As we continue to evaluate the full HARBOR dataset, we remain committed to identifying the most appropriate development path for the del-desiran program and advancing innovative approaches for people living with DM1 and other serious neuromuscular diseases.”

Third clinical setback in a week

Del-desiran’s failure marked Novartis’ third clinical setback in a week. On Friday after the closing bell, the company and partner Ionis Pharmaceuticals acknowledged that their co-developed pelacarsen failed the Phase III Lp(a)HORIZON trial (NCT04023552) by missing its primary endpoint of reducing the risk, compared with placebo, of cardiovascular events—a composite of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, and urgent coronary revascularization requiring hospitalization.

And on September 2, Novartis paused eight trials assessing its autoimmune and neurological disease candidate rapcabtagene autoleucel (rap-cel), after three patients treated with the personalized, CD19-directed chimeric antigen receptor T cell (CAR T) therapy died after experiencing immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome.

Four of the trials were within Novartis’ Phase II AUTOGRAPH program, assessing rap-cel in systemic lupus erythematosus and lupus nephritis (NCT06581198), idiopathic inflammatory myopathies (NCT06665256), diffuse cutaneous systemic sclerosis (NCT06655896), and ANCA-associated vasculitis (NCT06868290). The other four were Phase I/II studies in forms of multiple sclerosis (NCT06617793 and NCT06675864), myasthenia gravis (NCT06704269), and rheumatoid arthritis and Sjögren’s disease (NCT07048197).

As a result, investors did not appear to share Novartis’ apparent optimism on del-desiran on Tuesday, instead punishing the company for its latest pipeline failure with a stock selloff that sent its shares trading on the SIX Swiss Exchange tumbling 11% from CHF 125.46 ($155.01) to CHF 111.80 ($138.13)—the pharma giant’s worst one-day decline since March 2020, early in the COVID-19 pandemic.

On the New York Stock Exchange, Novartis’ American depositary shares fared worse, dropping 14% from $159.99 to $137.72.

Del-desiran is an AOC candidate designed to target the underlying cause of DM1. The therapy consists of a muscle-targeting monoclonal antibody that binds to the transferrin receptor 1 (TfR1) and is conjugated to a small interfering RNA (siRNA) designed to induce degradation of disease-causing toxic DMPK messenger RNA (mRNA). Del-desiran has received the FDA’s Orphan Drug, Fast Track, and Breakthrough Therapy designations, as well as the European Medicines Agency’s Orphan Medicinal Product Designation.

Inherited from Avidity

Del-desiran is one of three pipeline AOCs that Novartis inherited when it acquired Avidity Biosciences for $12 billion in a deal completed February 27 and still among this year’s largest biotech acquisition transactions. In addition to del-desiran, Novartis acquired delpacibart zotadirsen (del-zota™), an Exon 44-targeting AOC designed to treat Duchenne muscular dystrophy (DMD) and delpacibart braxlosiran (del-brax™), an AOC intended to treat facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) by targeting DUX4.

Del-zota is under evaluation in the Phase II EXPLORE44OLE™ (NCT06244082) trial following completion in November 2024 of the Phase I/II EXPLORE44™ (NCT05670730) study. Del-brax is being assessed in the Phase III FORTITUDE-3™ trial (NCT07038200). In June, Novartis trumpeted positive data from the FORTITUDE Phase I/II trial (NCT05747924) of del-brax, saying the study’s biomarker cohort met its primary and key secondary endpoints, with reductions in KHDC1L (cDUX) and creatine kinase biomarker levels indicating both strong target engagement and reduction in muscle damage in patients with FSHD.

In acquiring Avidity, Novartis sought to justify the deal by noting that Avidity’s AOCs held potential to develop into therapies with sizeable annual sales. On the day it announced the deal, Novartis raised its expected 2024-2029 sales compound annual growth rate (CAGR) from +5% to +6%,“representing a significant opportunity to deliver substantial shareholder returns over time,” the company stated in its press release, and said the deal would bolster its mid-single-digit long-term growth.

Speaking with CNBC in July, Novartis CEO Vas Narasimhan projected peak year sales of “$5 billion-plus,” while analyst forecasts for del-brax hovered in the $2 billion range, though projections for del-zota called for peak sales ranging between $315 million and $450 million.

Avidity had aligned with the FDA on a path toward accelerated approval for del-zota, while del-desiran and del-brax were on track to be the first globally approved drugs for their respective conditions.

“Avidity’s pioneering AOC platform for RNA therapeutics ​and its late-stage assets bolster our commitment to delivering innovative, targeted, and potentially first-in-class medicines to treat devastating, progressive neuromuscular diseases,” Narasimhan said in a statement at the time.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/novartis-shares-slide-after-neuromuscular-candidate-acquired-with-avidity-fails-phase-iii-trial/?_hsenc=p2ANqtz-_J8Gu0eUWTM6BuvfePmLKOdRXjPy6Yw91Er0zfJL3Hj4HBXrgwAio5UUVJ1Pw3MoVC-KSY-zaG4BgN-f87AXINKEYKY3HQrgi8ZP8xBlOS9uvNUUo&_hsmi=438149046

"La piattaforma AOC pionieristica di Avidity per le terapie a base di RNA e i suoi farmaci in fase avanzata di sviluppo rafforzano il nostro impegno a fornire medicinali innovativi, mirati e potenzialmente i primi nel loro genere per il trattamento di malattie neuromuscolari progressive e devastanti", ha dichiarato Narasimhan in un comunicato stampa all'epoca.