Un bersaglio comune per le patologie neuroevolutive e neurodegenerative / One Common Target for Neurodevelopmental and Neurodegenerative Conditions
Un bersaglio comune per le patologie neuroevolutive e neurodegenerative / One Common Target for Neurodevelopmental and Neurodegenerative Conditions
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I trasportatori di soluti (SLC) sono proteine di trasporto specializzate che controllano il movimento di nutrienti, ioni e neurotrasmettitori attraverso le membrane cellulari e sono essenziali per il metabolismo cerebrale e la comunicazione neuronale. Sebbene alcuni SLC siano stati bersaglio di farmaci con successo per decenni, la maggior parte di questa ampia famiglia di proteine rimane inesplorata dal punto di vista terapeutico. Una nuova revisione pubblicata su Nature Reviews Drug Discovery ( DOI: 10.1038/s41573-026-01513-4 ; fattore di impatto: 91), guidata da Giulio Superti-Furga, direttore scientifico fondatore degli istituti CeMM e Cori dell'Accademia Austriaca delle Scienze (OeAW), evidenzia il crescente potenziale dei trasportatori SLC come bersagli per farmaci e terapie geniche nei disturbi del sistema nervoso centrale, tra cui epilessia, disturbi dello spettro autistico, malattia di Alzheimer e malattia di Parkinson.
Le SLC agiscono sia da guardiani che da motori di reazione a livello delle membrane cellulari. Determinano cosa entra nella cellula e quando: zuccheri che forniscono energia, amminoacidi che fungono da elementi costitutivi, ioni, vitamine e persino i messaggeri chimici che consentono la comunicazione tra le cellule nervose. Nell'uomo, sono attualmente noti 464 trasportatori SLC appartenenti a 70 famiglie, che controllano collettivamente una vasta rete di traffico molecolare attraverso il doppio strato lipidico che circonda ogni cellula, fondamentale per la sua funzione.
I neuroni hanno un elevato fabbisogno energetico e devono regolare con precisione la concentrazione e la distribuzione dei neurotrasmettitori. I trasportatori a catena leggera (SLC) contribuiscono a garantire che le molecole giuste siano disponibili nel posto giusto al momento giusto. Se questo sistema di trasporto viene alterato, sia il metabolismo neuronale che la comunicazione possono essere gravemente compromessi. Ciò rende gli SLC bersagli terapeutici interessanti: manipolare il trasporto di molecole chiave potrebbe offrire nuove modalità di intervento nei processi patologici.
Obiettivi definiti e potenziale inespresso
Un numero limitato di trasportatori della serotonina (SLC) è da tempo riconosciuto come bersaglio farmacologico efficace. Alcuni dei farmaci più utilizzati in neurologia e psichiatria agiscono su questi trasportatori. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), ad esempio, bloccano il trasportatore della serotonina, impedendone il riassorbimento nelle cellule e aumentandone così la disponibilità tra i neuroni. Questo meccanismo è ampiamente utilizzato nel trattamento della depressione, dei disturbi d'ansia e di altre patologie psichiatriche.
I trasportatori SLC sono bersagli terapeutici consolidati anche nell'epilessia. La tiagabina, ad esempio, inibisce un trasportatore SLC per il GABA, il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello, aumentando la disponibilità di GABA e contribuendo a ridurre l'eccessiva attività neuronale. Altri farmaci approvati agiscono sui trasportatori SLC coinvolti nel trasporto o nell'immagazzinamento della dopamina e di altri neurotrasmettitori. Tuttavia, questi farmaci consolidati agiscono solo su una piccola parte della famiglia SLC. La nuova revisione evidenzia un panorama terapeutico molto più ampio che sta iniziando a delinearsi.
Attivare anziché bloccare
La maggior parte dei farmaci che agiscono sui trasportatori SLC funziona inibendo l'attività di questi trasportatori. Tuttavia, in molte patologie, il problema di fondo è l'opposto: un trasportatore può essere insufficientemente attivo, espresso a livelli anormalmente bassi o localizzato nella parte sbagliata della cellula. I ricercatori stanno quindi esplorando nuove strategie per attivare, stabilizzare o ripristinare la funzione dei trasportatori SLC. I primi candidati sono già in fase di sviluppo clinico ed includono potenziali terapie per l'epilessia, i disturbi dello spettro autistico ed il dolore cronico. Questi farmaci agiscono sui trasportatori che regolano l'equilibrio tra segnali eccitatori ed inibitori nel cervello.
Il potenziale terapeutico dei trasportatori di sodio si estende anche oltre la neurotrasmissione. Questi trasportatori regolano l'apporto di energia e nutrienti ai neuroni, nonché il movimento di glucosio, ioni e prodotti metabolici. L'alterazione del metabolismo energetico è sempre più riconosciuta come una caratteristica importante delle malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson. Le vie di trasporto coinvolte nel metabolismo cellulare potrebbero quindi fornire ulteriori punti di intervento terapeutico, sebbene molti di questi approcci siano ancora in una fase iniziale di ricerca.
Per le malattie causate direttamente dalla perdita di funzione di un gene SLC, la ricerca si sta già spingendo oltre. Le terapie geniche mirano a fornire una copia funzionale del gene interessato e quindi a correggere il difetto di trasporto sottostante. I primi approcci sono già in fase di valutazione in studi clinici, tra cui terapie per i disturbi dello sviluppo neurologico correlati a SLC6A1, la sindrome da deficit di GLUT1 ed una rara malattia causata da mutazioni nel gene SLC13A5.
Dal trasportoma umano ai nuovi farmaci
Giulio Superti-Furga, direttore fondatore del CeMM ed autore senior della revisione, è stato tra i ricercatori che hanno riconosciuto fin da subito il più ampio potenziale terapeutico delle SLC. Per molti anni, la sua ricerca si è concentrata sul "trasportatore" umano (l'insieme completo delle proteine di trasporto presenti nel corpo umano). Ha inoltre diretto RESOLUTE ( https://re-solute.eu/ ), un'importante iniziativa internazionale creata per studiare sistematicamente la biologia dei trasportatori SLC e renderli più accessibili per la scoperta di farmaci.
Per tradurre queste scoperte in nuovi farmaci, ha co-fondato l'azienda biotecnologica Solgate insieme ad Ariel Bensimon, Gaia Novarino, Stefan Kubicek e Georg Winter. Bensimon ed il responsabile scientifico di Solgate, Enrico Girardi, sono anche coautori della revisione. Il primo autore è Yee Kwan Law, dottorando nel gruppo di ricerca di Superti-Furga.
Superti-Furga sta ora ampliando questa ricerca a Graz in qualità di direttore scientifico fondatore del nuovo Istituto Carl e Gerty Cori di Metabolismo Molecolare e Computazionale (Cori) dell'Accademia Austriaca delle Scienze. L'obiettivo del Cori è decifrare sistematicamente il metabolismo umano ed il suo ruolo nella salute e nella malattia. I trasportatori di sodio (SLC) sono fondamentali per questo sforzo perché determinano quali nutrienti e prodotti metabolici entrano ed escono dalle cellule. La comprensione di questi processi di trasporto fondamentali potrebbe rivelare nuove vulnerabilità nelle malattie ed, in definitiva, nuove opportunità di intervento terapeutico.
Una nuova frontiera per la scoperta di farmaci
Nonostante il loro potenziale, i trasportatori SLC rimangono bersagli farmacologici difficili da raggiungere. La biologia di molti trasportatori è ancora poco conosciuta, mentre lo sviluppo di sistemi di analisi e composti adatti è tecnicamente complesso. Di conseguenza, solo una piccola parte di questa vasta famiglia di proteine è finora approdata nello sviluppo di farmaci. Allo stesso tempo, questo scenario sta iniziando a cambiare: i progressi nella biologia strutturale, nella microscopia crioelettronica, nella progettazione di farmaci assistita da computer e nelle tecnologie di screening stanno migliorando la capacità dei ricercatori di colpire selettivamente i trasportatori che in precedenza erano difficili da raggiungere.
Anziché concentrarsi esclusivamente su singoli neurotrasmettitori o recettori, le terapie future potrebbero correggere specificamente le vie di trasporto molecolare che determinano il metabolismo e l'equilibrio chimico delle cellule nervose. Resta da dimostrare, attraverso studi clinici, se ciò porterà a nuove terapie per l'epilessia, l'autismo, l'Alzheimer o il Parkinson. Tuttavia, con i primi candidati terapeutici già in fase di sviluppo, i trasportatori SLC si stanno affermando, passando da una famiglia di proteine relativamente trascurata a protagonisti della scoperta di farmaci per le neuroscienze.
ENGLISH
Solute carrier proteins serve as potential targets in epilepsy, autism, and neurodegenerative conditions.
Solute carriers (SLCs) are specialized transport proteins that control the movement of nutrients, ions and neurotransmitters across cell membranes and are essential for brain metabolism and neuronal communication. While some SLCs have been targeted successfully by drugs for decades, most of this large protein family remains therapeutically unexplored. A new review in Nature Reviews Drug Discovery (DOI: 10.1038/s41573-026-01513-4; impact factor: 91), led by Giulio Superti-Furga, founding scientific director of the Austrian Academy of Sciences (OeAW) institutes CeMM and Cori, highlights the growing potential of SLC transporters as targets for drugs and gene therapies in central nervous system disorders, including epilepsy, autism spectrum disorders, Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease.
SLCs act as both gatekeepers and workhorses at cell membranes. They determine what enters the cell and when: sugars that provide energy, amino acids that serve as building blocks, ions, vitamins, and even the chemical messengers that enable communication between nerve cells. In humans, 464 SLC transporters belonging to 70 families are currently known, collectively controlling a vast network of molecular traffic across the lipid bilayer surrounding every cell that is fundamental to its function.
Neurons have high energy demands and must tightly regulate the concentration and distribution of neurotransmitters. SLCs help ensure that the right molecules are available in the right place at the right time. If this transport system is disrupted, both neuronal metabolism and communication can be severely affected. This makes SLCs attractive therapeutic targets: manipulating the transport of key molecules could provide new ways to intervene in disease processes.
Established targets and untapped potential
A limited number of SLCs have long been established as effective drug targets. Some of the most widely used drugs in neurology and psychiatry act on these transporters. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), for example, block the serotonin transporter, preventing serotonin from being taken back up into cells and thereby increasing its availability between neurons. This mechanism is widely used in the treatment of depression, anxiety disorders and other psychiatric conditions.
SLC transporters are also established targets in epilepsy. Tiagabine, for example, inhibits an SLC transporter for GABA, the brain’s principal inhibitory neurotransmitter, increasing GABA availability and helping to reduce excessive neuronal activity. Other approved drugs target SLCs involved in the transport or storage of dopamine and other neurotransmitters. Yet these established medicines address only a small fraction of the SLC family. The new review points to a much broader therapeutic landscape that is now beginning to come into view.
Activating rather than blocking
Most drugs targeting SLCs work by inhibiting transporter activity. But in many disorders, the underlying problem is the opposite: a transporter may be insufficiently active, expressed at abnormally low levels or located in the wrong part of the cell. Researchers are therefore exploring new strategies to activate, stabilize or restore the function of SLC transporters. The first candidates are already in clinical development, including potential therapies for epilepsy, autism spectrum disorders and chronic pain. They act on transporters that regulate the balance between excitatory and inhibitory signals in the brain.
The therapeutic potential of SLCs also extends beyond neurotransmission. These transporters regulate the supply of energy and nutrients to neurons as well as the movement of glucose, ions and metabolic products. Disrupted energy metabolism is increasingly recognized as an important feature of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Transport pathways involved in cellular metabolism could therefore provide additional points of therapeutic intervention, although many of these approaches remain at an early stage of research.
For diseases caused directly by the loss of function of an SLC gene, research is already going a step further. Gene therapies aim to provide a functional copy of the affected gene and thereby correct the underlying transport defect. The first approaches are already being evaluated in clinical trials, including therapies for SLC6A1-related neurodevelopmental disorders, GLUT1 deficiency syndrome and a rare disorder caused by mutations in the SLC13A5 gene.
From the Human Transportome to New Medicines
Giulio Superti-Furga, founding director of CeMM and senior author of the review, was among the researchers who recognized the broader therapeutic potential of SLCs early on. For many years, his research has focused on the human “transportome” (the complete set of transport proteins in the human body). He also led RESOLUTE (https://re-solute.eu/), a major international initiative established to systematically investigate the biology of SLC transporters and make them more accessible for drug discovery.
To translate these findings into new medicines, he co-founded the biotechnology company Solgate together with Ariel Bensimon, Gaia Novarino, Stefan Kubicek and Georg Winter. Bensimon and Solgate’s Chief Scientific Officer, Enrico Girardi, are also co-authors of the review. The first author is Yee Kwan Law, a PhD student in Superti-Furga’s research group.
Superti-Furga is now expanding this research in Graz as founding scientific director of the new Carl and Gerty Cori Institute of Molecular and Computational Metabolism (Cori) of the Austrian Academy of Sciences. Cori aims to systematically decipher human metabolism and its role in health and disease. SLCs are central to this effort because they determine which nutrients and metabolic products enter and leave cells. Understanding these fundamental transport processes could reveal new vulnerabilities in disease and, ultimately, new opportunities for therapeutic intervention.
A New Frontier for Drug Discovery
Despite their potential, SLCs remain challenging drug targets. The biology of many transporters remains poorly understood, while developing suitable assay systems and compounds is technically demanding. As a result, only a small fraction of this large protein family has so far made its way into drug development. At the same time, that landscape is beginning to change: Advances in structural biology, cryo-electron microscopy, computer-aided drug design and screening technologies are improving researchers’ ability to selectively target transporters that have previously been difficult to access.
Rather than focusing exclusively on individual neurotransmitters or receptors, future therapies could specifically correct the molecular transport pathways that determine the metabolism and chemical balance of nerve cells. Whether this will ultimately lead to new treatments for epilepsy, autism, Alzheimer’s or Parkinson’s remains to be demonstrated in clinical trials. But with the first therapeutic candidates already in development, SLC transporters are moving from a relatively overlooked protein family toward the forefront of neuroscience drug discovery.
Da:
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/targeting-transport-proteins-for-neurodevelopmental-and-neurodegenerative-disorders-416436?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-8zIzzEYkjGPkwosjoiKjJF0e7YE7N1WhnQu_KwiSjlEuFHNs8bEJmzGZF0Yx8vTknXqykJHO0CUTpsM80c15gWC2UZ9_-dTwTcwKsfT54ATcfn33k&_hsmi=438589919&utm_content=438589919&utm_source=hs_email
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