Ormone dell’amore: artificiale è più sicuro / Hormone of love: artificial is safer

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa 

È quanto dimostra uno studio pubblicato su Science Signaling, secondo cui opportune modifiche alla struttura dell’ossitocina possono ridurne drasticamente i tipici effetti collaterali, aprendo le porte a un più diffuso utilizzo clinico.

Nell’immaginario comune è la portentosa sostanza che scatena i sentimenti di benessere, affetto, desiderio e serenità. Il prodotto corporeo che più di tutti, insomma, ci fa star bene. E crederlo non è un errore: l’ossitocina – conosciuto anche come “ormone dell’amore” – è coinvolta non solo in funzioni fondamentali come il parto e l’allattamento, ma anche nel controllo di molti comportamenti emotivi e sociali, come l’empatia, l’affetto o il piacere sessuale. E seppur da tempo sia ritenuta papabile per il trattamento di diversi disturbi psico-sociali e riproduttivi, tutt’oggi l’ossitocina ha un uso terapeutico fortemente limitato dai suoi severi effetti collaterali, dovuti ad una marcata azione off-target, ovvero l’interazione con bersagli molecolari indesiderati. Uno studio pubblicato su Science Signalingha però dimostrato che opportune modifiche nella struttura dell’ossitocina permettono di ottenere una molecola sintetica dagli effetti avversi di molto attenuati rispetto a quella originale. Una scoperta che potrebbe finalmente aprire le porte a un più diffuso uso clinico dell’ossitocina.

La sfida da cui è partito il tema internazionale -anche italiano – nel nuovo studio è stata quella di ovviare alla somiglianza dell’ormone con la vasopressina, sostanza coinvolta nel controllo della pressione sanguigna, e a cui si devono tutti gli effetti collaterali già rilevati in studi precedenti: ipertensione, aritmie cardiache, reazioni anafilattiche, emorragie post-parto, convulsioni, coma. L’obiettivo era creare una molecola più selettiva rispetto a quella naturale, che riuscisse il più possibile a evitare i bersagli della vasopressina. “Piccole e adeguate modifiche al farmacoforo (la porzione della molecola che si lega fisicamente al bersaglio, nda) dell’ossitocina si sono dimostrate sufficienti a regolare la selettività del composto – spiega Markus Muttenthaler, primo autore dello studio ‒ e a generare, così, un analogo artificiale dagli effetti avversi di gran lunga inferiori rispetto a quelli causati dalla sostanza originale”. Analogo che i ricercatori hanno ottenuto attraverso alcune modifiche, quali la sostituzione di un legame e l’eliminazione di un gruppo chimico.

L’ossitocina sintetica così ottenuta è risultata molto meno attiva, rispetto a quella naturale, sui recettori della vasopressina(specialmente su V1aR e V2br), mentre ha mostrato un’attività simile per quanto riguarda il proprio specifico recettore (Otr). Risultati che, con stupore degli stessi ricercatori, si sono mostrati validi, allo stesso tempo, sia per modelli di topo sia su tessuti umani: “Fino ad oggi, le strategie di chimica medica basate su modificazioni dell’ossitocina hanno portato a piccoli miglioramenti, che però non si è riusciti a conservare da una specie all’altra – afferma Muttenthaler – Qui, invece, abbiamo dimostrato che variazioni nella selettività della molecola possono essere mantenuti dal topo all’essere umano, favorendo l’utilizzo di questa tecnica nella pratica clinica”.

Per nuovi sviluppi, tuttavia, ci sarà da attendere. Oggi l’ossitocina viene somministrata per infusione endovenosa solo in casi particolari (quando la produzione endogena è bassa), per accelerare il travaglio e indurre il parto. Un’assunzione che viene scrupolosamente controllata proprio per evitare le comuni ripercussioni di un sovradosaggio, le quali possono toccare anche il nascituro: dalla bradicardia all’itterizia, dai danni neurologici alla morte. Rispetto agli effetti psicoattivi dell’ormone, invece, parlare di applicazioni terapeutiche è ancora prematuro. Ci sono studi infatti in corso da anni che stanno esaminando gli effetti (finora incoraggianti) della somministrazione intranasale in caso di condizioni psicopatologiche di pazienti affetti da disfunzioni psichiche, sociali ed emotive – quali schizofrenia, epilessia, depressione, ansia o stress.

Con gli occhi puntati sui pazienti, la meta è quella di arrivare un giorno ad avere uno strumento valido sia per i disturbi peri-natali sia per malattie psico-sociali. Nell’attesa, i risultati dello studio segnano un importante passo avanti per la ricerca scientifica: “La molecola artificiale generata ci permette di comprendere maggiormente il ruolo del recettore dell’ossitocina (Otr) come bersaglio terapeutico, e di indagare altre sue possibili indicazioni terapeutiche finora rimaste inesplorate”.

ENGLISH

This is shown by a study published in Science Signaling, according to which appropriate changes to the structure of oxytocin can drastically reduce the typical side effects, opening the door to a more widespread clinical use.

In the common imaginary is the portentous substance that triggers feelings of well-being, affection, desire and serenity. The body product that more than any other, in fact, makes us feel good. And believing it is not a mistake: oxytocin - also known as the "love hormone" - is involved not only in fundamental functions such as childbirth and breastfeeding, but also in the control of many emotional and social behaviors, such as empathy, affection or sexual pleasure. And although it has long been considered papabile for the treatment of various psycho-social and reproductive disorders, today the oxytocin has a therapeutic use strongly limited by its severe side effects, due to a marked off-target action, or interaction with unwanted molecular targets. A study published in Science Signaling, however, showed that appropriate changes in the structure of oxytocin make it possible to obtain a synthetic molecule with highly attenuated adverse effects compared to the original one. A discovery that could finally open the door to a more widespread clinical use of oxytocin.

The challenge from which the international theme started - even Italian - in the new study was to remedy the similarity of the hormone with vasopressin, a substance involved in the control of blood pressure, and to which all the side effects already detected in studies are due previous: hypertension, cardiac arrhythmias, anaphylactic reactions, post-natal hemorrhages, convulsions, coma. The goal was to create a more selective molecule than the natural one, which was able to avoid vasopressin targets as much as possible. "Small and adequate modifications to the pharmacophore (the portion of the molecule that physically binds to the target, nda) of oxytocin have proved sufficient to regulate the selectivity of the compound - explains Markus Muttenthaler, first author of the study - and thus generate a artificial analogue with far less adverse effects than those caused by the original substance ". The same is true that the researchers have obtained through some modifications, such as the substitution of a link and the elimination of a chemical group.

The so obtained synthetic oxytocin was much less active than the natural one on vasopressin receptors (especially on V1aR and V2br), while it showed a similar activity as regards its specific receptor (Otr). Results that, to the amazement of the same researchers, have proven themselves valid at the same time, both for mouse models and human tissues: "Up to now, the medical chemistry strategies based on oxytocin modifications have led to small improvements, but we have not been able to preserve from one species to another - says Muttenthaler - Here, however, we have shown that variations in the selectivity of the molecule can be maintained by the mouse to the human being, favoring the use of this technique in clinical practice ".

For new developments, however, we will have to wait. Today oxytocin is administered by intravenous infusion only in special cases (when endogenous production is low), to accelerate labor and induce labor. An assumption that is scrupulously controlled just to avoid the common repercussions of an overdose, which can also affect the unborn child: from bradycardia to jaundice, from neurological damage to death. Compared to the psychoactive effects of the hormone, however, talking about therapeutic applications is still premature. There have been studies in progress for years that are examining the (so far encouraging) effects of intranasal administration in the case of psychopathological conditions of patients suffering from psychic, social and emotional dysfunctions - such as schizophrenia, epilepsy, depression, anxiety or stress.

With eyes focused on patients, the goal is to get one day to have a valid tool for both peri-natal disorders and for psycho-social illnesses. In the meantime, the results of the study mark an important step forward for scientific research: "The artificial molecule generated allows us to better understand the role of oxytocin receptor (Otr) as a therapeutic target, and to investigate other possible therapeutic indications so far remained unexplored ".

Da:

https://www.galileonet.it/2017/12/ossitocina-artificiale-meno-effetti-collaterali/