La terapia CAR-NKT supera le barriere dei tumori solidi nei modelli di cancro al pancreas / CAR-NKT Therapy Overcomes Barriers of Solid Tumors in Pancreatic Cancer Models

La terapia CAR-NKT supera le barriere dei tumori solidi nei modelli di cancro al pancreas / CAR-NKT Therapy Overcomes Barriers of Solid Tumors in Pancreatic Cancer Models

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La terapia CAR-NKT pronta all'uso dell'UCLA supera le barriere dei tumori solidi, attaccando il cancro al pancreas primario e metastatico nei modelli preclinici.

Il cancro al pancreas è tra le forme di cancro più letali, e la maggior parte dei pazienti viene diagnosticata quando la malattia si è già diffusa in tutto il corpo. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per i casi metastatici si aggira intorno al 2-3% e la sopravvivenza mediana è spesso misurata in mesi piuttosto che in anni.

Ora, i ricercatori dell'UCLA hanno progettato una nuova immunoterapia che potrebbe offrire una nuova speranza per una malattia che è rimasta ostinatamente resistente ai progressi terapeutici per decenni. In uno studio pubblicato su PNAS,  il gruppo descrive in dettaglio come la terapia, chiamata terapia cellulare CAR-NKT, possa individuare e distruggere i tumori pancreatici anche dopo che hanno metastatizzato in altri organi.

"Sviluppare una terapia che colpisca sia il tumore primario sia le sue metastasi negli studi preclinici, una terapia che possa essere pronta all'uso, rappresenta un cambiamento fondamentale nel modo in cui potremmo trattare questa malattia", ha affermato l'autrice principale,  la Dott.ssa Lili Yang,  professoressa di microbiologia, immunologia e genetica molecolare e membro dell'Eli  and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research presso l'UCLA.

La terapia utilizza cellule immunitarie ingegnerizzate che possono essere prodotte in serie a partire da cellule staminali del sangue donate e conservate pronte all'uso. Questo approccio offre un'opzione terapeutica immediatamente disponibile a circa 5.000 dollari a dose, una frazione del costo delle attuali terapie cellulari personalizzate, che possono arrivare a costare centinaia di migliaia di dollari e richiedere settimane di produzione che molti pazienti affetti da cancro al pancreas semplicemente non hanno.

Sfondare la fortezza del cancro

Le terapie con cellule CAR-T hanno rivoluzionato il trattamento di alcuni tumori del sangue, ma hanno avuto difficoltà contro tumori solidi come il cancro al pancreas. I tumori al pancreas costruiscono una fitta barriera protettiva di tessuto connettivo e cellule immunitarie soppressive che impediscono alle cellule terapeutiche di raggiungere il tumore. Ancora più difficile, questi tumori sono maestri del camuffamento, modificando costantemente i loro marcatori molecolari per eludere il rilevamento.

Per superare questi ostacoli, il gruppo di Yang sfrutta un raro ma potente tipo di cellula immunitaria chiamata linfociti T natural killer invarianti, o cellule NKT. Quando sono dotate di un recettore antigenico chimerico, o CAR, che prende di mira la mesotelina, una proteina presente sulle cellule tumorali del pancreas, queste cellule acquisiscono la capacità di attaccare i tumori attraverso più meccanismi indipendenti contemporaneamente.

"In pratica, stiamo circondando il tumore senza vie di fuga", ha affermato il primo autore, il Dott. Yanruide (Charlie) Li, ricercatore post-dottorato presso il  Programma di Formazione del Broad Stem Cell Research Center dell'UCLA.  "Anche quando il cancro cerca di eludere una via di attacco modificando la sua firma molecolare, la nostra terapia lo colpisce contemporaneamente da più angolazioni. Il tumore semplicemente non riesce ad adattarsi abbastanza velocemente".

Raggiungere i tumori ovunque si diffondano

Uno degli aspetti più complessi del cancro al pancreas metastatico è che i tumori disseminati nei polmoni e nel fegato sono notoriamente difficili da raggiungere ed infiltrare per le cellule immunitarie. Le cellule CAR-T convenzionali spesso rimangono bloccate al di fuori delle sedi tumorali, incapaci di penetrare le barriere tissutali dense.

Il gruppo dell'UCLA ha testato la propria terapia utilizzando modelli preclinici avanzati, specificamente progettati per imitare le dure condizioni del cancro al pancreas umano: un passaggio fondamentale che pone obiettivi di successo più elevati rispetto agli approcci di test standard.

"Molti trattamenti che sembravano promettenti in modelli di laboratorio più semplici hanno fallito completamente nei pazienti", ha affermato  il Dott. Caius Radu, collaboratore dello studio  e professore di farmacologia molecolare e medica presso l'UCLA. "Abbiamo utilizzato modelli ortotopici in cui i tumori crescono nel pancreas stesso e modelli metastatici che prendono di mira il fegato, che è uno dei siti di diffusione più comuni e letali. Il fatto che questa terapia abbia funzionato in entrambi i contesti è davvero incoraggiante".

In questi rigorosi test, le cellule CAR-NKT hanno dimostrato notevoli capacità di localizzazione del tumore.

"Queste cellule esprimono alti livelli di recettori per le chemiochine, sistemi GPS molecolari che le guidano direttamente verso i siti tumorali", ha affermato Li. "Quando il tumore è nel polmone, si dirigono verso il polmone. Quando è nel pancreas, si dirigono verso il pancreas. Cercano attivamente il cancro e lo infiltrano ovunque si nasconda".

Testata su diversi modelli murini di cancro al pancreas, inclusi tumori in crescita nel pancreas, tumori che si erano diffusi ad altri organi e tumori cresciuti sotto la pelle, la terapia ha costantemente rallentato la crescita tumorale e prolungato la sopravvivenza. Le cellule terapeutiche hanno mantenuto la loro potenza antitumorale anche nell'ambiente tumorale ostile ed infiammatorio e hanno mostrato minimi segni di esaurimento, un problema comune che causa la perdita di efficacia di altre terapie cellulari nel tempo.

Progettare l'accessibilità universale

Oltre alle sue molteplici capacità di lotta contro il cancro, la piattaforma affronta le principali barriere che limitano l'accesso alla terapia cellulare: tempo, complessità di produzione e costi.

Le attuali immunoterapie cellulari prevedono la raccolta delle cellule immunitarie di ciascun paziente, l'invio a strutture specializzate per la modificazione genetica e la successiva reinfusione delle cellule modificate nel paziente dopo alcune settimane. Per i pazienti che combattono contro il cancro al pancreas, in particolare quelli in fase avanzata, un ritardo del trattamento di diverse settimane può essere devastante.

Il gruppo di Yang adotta un approccio fondamentalmente diverso. Poiché le cellule NKT sono naturalmente compatibili con qualsiasi sistema immunitario senza causare pericolose reazioni di rigetto, possono essere prodotte in serie a partire da cellule staminali del sangue donate utilizzando un sistema scalabile. Un singolo donatore potrebbe fornire cellule sufficienti per migliaia di trattamenti.

Un prodotto per combattere più tumori

Poiché la terapia ha come bersaglio la mesotelina, una proteina altamente espressa anche nei tumori al seno, alle ovaie ed ai polmoni, lo stesso prodotto cellulare potrebbe potenzialmente trattare diversi tipi di cancro. Il gruppo ha già dimostrato l'efficacia della terapia contro  il carcinoma mammario triplo negativo  ed  il carcinoma ovarico  in studi preclinici separati.

"Quasi ogni giorno riceviamo richieste di persone che vogliono sapere se la nostra nuova terapia cellulare può aiutare a curare i loro cari", ha affermato Li. "Soddisfare questo bisogno medico critico ed insoddisfatto è ciò che ci spinge".

Una volta completati tutti gli studi preclinici, il gruppo si sta preparando a presentare le domande alla Food and Drug Administration per avviare le sperimentazioni cliniche.

"I pazienti affetti da tumore al pancreas hanno bisogno di migliori opzioni terapeutiche ora", ha affermato Yang, che è anche membro dell'UCLA  Health Jonsson Comprehensive Cancer Center.  "Abbiamo sviluppato una terapia potente, sicura, scalabile e conveniente. Il prossimo passo fondamentale è dimostrare che può fornire gli stessi risultati nei pazienti che abbiamo visto nel nostro lavoro preclinico".

ENGLISH

UCLA’s off-the-shelf CAR-NKT therapy overcomes solid-tumor barriers, attacking primary and metastatic pancreatic cancer in preclinical models.

Pancreatic cancer is among the deadliest forms of cancer, with most patients diagnosed after the disease has already spread throughout the body. The five-year survival rate for metastatic cases hovers around 2–3%, and median survival is often measured in months rather than years.

Now, UCLA researchers have engineered a novel immunotherapy that could offer new hope for a disease that has remained stubbornly resistant to treatment advances for decades. In a study published in PNAS, the team details how the therapy, called CAR-NKT cell therapy, can track down and destroy pancreatic tumors even after they’ve metastasized to other organs.

“Developing a therapy that targets both the primary tumor and its metastases in preclinical studies — one that can be ready to use off-the-shelf — represents a fundamental shift in how we might treat this disease,” said senior author Dr. Lili Yang, a professor of microbiology, immunology and molecular genetics and a member of the Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research at UCLA.

The therapy uses engineered immune cells that can be mass-produced from donated blood stem cells and stored ready-to-use. This approach offers an immediately available treatment option at approximately $5,000 per dose — a fraction of the cost of current personalized cell therapies, which can run hundreds of thousands of dollars and require weeks of manufacturing time that many pancreatic cancer patients simply don’t have.

Breaching the cancer fortress

CAR-T cell therapies have revolutionized treatment for certain blood cancers, but they’ve struggled against solid tumors like pancreatic cancer. Pancreatic tumors build a dense protective barrier of connective tissue and suppressive immune cells that block therapeutic cells from reaching the cancer. Even more challenging, these tumors are masters of disguise, constantly changing their molecular markers to evade detection.

To overcome these obstacles, Yang’s team harnesses a rare but powerful type of immune cell called invariant natural killer T cells, or NKT cells. When equipped with a chimeric antigen receptor, or CAR, targeting mesothelin — a protein found on pancreatic cancer cells — these cells gain the ability to attack tumors through multiple independent mechanisms simultaneously.

“We’re essentially surrounding the tumor with no escape routes,” said first author Dr. Yanruide (Charlie) Li, a postdoctoral scholar in the UCLA Broad Stem Cell Research Center Training Program. “Even when the cancer tries to evade one attack pathway by changing its molecular signature, our therapy is hitting it from multiple other angles at the same time. The tumor simply can’t adapt fast enough.”

Reaching tumors wherever they spread

One of the most challenging aspects of metastatic pancreatic cancer is that disseminated tumors in the lungs and liver are notoriously difficult for immune cells to reach and infiltrate. Conventional CAR-T cells often get blocked outside tumor sites, unable to penetrate the dense tissue barriers.

The UCLA team tested their therapy using advanced preclinical models specifically designed to mimic the harsh conditions of human pancreatic cancer — a critical step that sets a higher bar for success than standard testing approaches.

“Many treatments that looked promising in simpler lab models have completely failed in patients,” said study collaborator Dr. Caius Radu, a UCLA professor of molecular and medical pharmacology. “We used orthotopic models where tumors grow in the pancreas itself, and metastatic models targeting the liver, which is one of the most common and deadly sites of spread. The fact that this therapy worked in both settings is genuinely encouraging.”

In these rigorous tests, the CAR-NKT cells demonstrated remarkable tumor-homing abilities.

“These cells express high levels of chemokine receptors — molecular GPS systems that guide them directly to tumor sites,” Li said. When the tumor is in the lung, they go to the lung. When it’s in the pancreas, they go to the pancreas. They actively seek out and infiltrate the cancer wherever it’s hiding.”

When tested across different mouse models of pancreatic cancer, including tumors growing in the pancreas, tumors that had spread to other organs and tumors grown under the skin, the therapy consistently slowed tumor growth and extended survival. The therapeutic cells maintained their cancer-killing potency even in the harsh, inflammatory tumor environment and showed minimal signs of exhaustion, a common problem that causes other cell therapies to lose effectiveness over time.

Engineering universal accessibility

Beyond its multipronged cancer-fighting capabilities, the platform addresses key barriers that have limited cell therapy access: time, manufacturing complexity and cost.

Current cell immunotherapies involve collecting each patient’s immune cells, sending them to specialized facilities for genetic modification, then returning the modified cells back into the patient weeks later. For patients battling pancreatic cancer, particularly those in advanced stages, a treatment delay of several weeks can be devastating.

Yang’s team takes a fundamentally different approach. Since NKT cells are naturally compatible with any immune system without causing dangerous rejection reactions, they can be mass-produced from donated blood stem cells using a scalable system. One donor could provide sufficient cells for thousands of treatments.

One product to fight multiple cancers

Since the therapy targets mesothelin — a protein also highly expressed in breast, ovarian and lung cancers — the same cell product could potentially treat multiple cancer types. The team has already demonstrated the therapy’s effectiveness against triple-negative breast cancer and ovarian cancer in separate preclinical studies.

“We hear from people almost every day wanting to know if our new cell therapy can help treat their loved ones,” Li said. “Meeting this critical unmet medical need is what drives us.”

With all preclinical studies now complete, the team is preparing to submit applications to the Food and Drug Administration to begin clinical trials.

“Pancreatic cancer patients need better treatment options now,” said Yang, who’s also a member of the UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. “We’ve developed a therapy that’s potent, safe, scalable and affordable. The next critical step is proving it can deliver the same results in patients that we’ve seen in our preclinical work.”

Da:

https://www.technologynetworks.com/biopharma/news/car-nkt-therapy-overcomes-barriers-of-solid-tumors-in-pancreatic-cancer-models-407437