I nove segni molecolari e cellulari dell'invecchiamento / The nine molecular and cellular signs of aging.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Joseph Cotellessa

Microfotografia in falsi colori di cromosomi: sono visibili in giallo i telomeri, il cui accorciamento è strettamente correlato all'invecchiamento (© Peter Lansdorp/Visuals Unlimited/Corbis)

Macro false color of chromosomes are visible in yellow telomeres, whose shortening is closely related to aging

Rappresentazione artistica di mitocondrio: questo organello è la sede della respirazione cellulare (© Science Picture Co./Corbis)

Artistic representation of the mitochondrion: this organelle is the site of cellular respiration.

Instabilità genomica e proteomica, accorciamento dei telomeri, alterazioni epigenetiche e mitocondriali, senescenza cellulare: sono alcuni dei marcatori fondamentali associati all'invecchiamento degli animali, in particolare dei mammiferi. Lo afferma una nuova review che traccia lo stato dell'arte delle conoscenze scientifiche sull'invecchiamento e la longevità, sfatando anche alcune diffuse convinzioni, come l'utilità del consumo degli antiossidanti.

Il segreto per vivere a lungo non è semplicemente consumare antiossidanti in quantità o mantenere una dieta a basso apporto calorico. Negli studi sulla longevità, e soprattutto nella divulgazione dei loro risultati, regna una certa confusione, ed è per questo che la rivista “Cell” pubblica ora una review - a firma di Maria Blasco e Manuel Serrano, del Centro nazionale spagnolo per la ricerca sul cancro (CNIO), Carlos López-Otín, dell'Università di Oviedo  (CNIO), e Linda Partridge, del Max-Planck-Institut per la Biologia dell'invecchiamento a Colonia, in Germania, e Guido Kroemer dell'Università Paris Descartes, in Francia - che cerca di fornire un quadro sistematico delle conoscenze scientifiche in questo campo, così come avvenne nel 2000 per il tumore con gli Hallmarks of Cancer, un lavoro pubblicato sulla stessa rivista e diventato celebre.

Il riferimento non è casuale, perché, come si legge nel documento, “L’attuale situazione della ricerca sull’invecchiamento mostra diversi parallelismi con la ricerca sul cancro dei decenni passati”. Il primo fra tutti è di natura genetica: l’invecchiamento è il risultato di un accumulo di danni al DNA che dura tutta la vita, e vale lo stesso per i processi che causano il cancro, il diabete, le malattie cardiovascolari e quelle neurodegenerative, come l’Alzheimer.

"Il campo della ricerca sull'invecchiamento finora è stato più ricco di teorie che di prove sperimentali", ha spiegato Blasco. “Questa review non discute le teorie bensì le prove molecolari e genetiche. Lo studio individua così nove segni caratteristici, o hallmark, che rappresentano un denominatore comune dell’invecchiamento in tutti gli 

animali, con particolare riferimento ai mammiferi".

I primi due hallmark infatti riguardano specificamente l’instabilità genomica, a carico sia del DNA nucleare sia di quello mitocondriale, prodotta dall’insieme di danni quali mutazioni e delezioni a carico dei geni, o dal logoramento e dall’accorciamento dei telomeri, le parti terminali dei cromosomi con funzione protettiva. Altri problemi riguardano il livello epigenetico, relativo cioè ai meccanismi che regolano l’attivazione o il silenziamento dei geni, tramite il processo biochimico di metilazione. 

Dal genoma si passa poi al proteoma, l’insieme delle proteine necessarie alla vita delle cellule. Il processo d’invecchiamento è legato infatti anche alla perdita di stabilità del proteoma e al malfunzionamento dei meccanismi che garantiscono la sintesi e la conformazione corrette delle proteine. 

Un altro grande capitolo riguarda la disregolazione dei meccanismi che sovrintendono alla corretta percezione del fabbisogno di nutrienti da parte dell’organismo e dei successivi processi di sintesi delle biomolecole, che coinvolgono essenzialmente i mediatori dell’ormone della crescita, come il fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1). Le ricerche dimostrano che i cammini di segnalazione anabolica accelerano l’invecchiamento e che per converso la restrizione calorica ha l’effetto di prolungare la vita di quasi tutti gli organismi eucarioti studiati. 

Anche la funzionalità dei mitocondri, gli organelli deputati alla respirazione cellulare, ha una profonda correlazione con l’invecchiamento, per effetto di meccanismi ancora da appronfondire. Cruciale in questo ambito è la teoria dell’invecchiamento connesso ai radicali liberi mitocondriali, secondo cui la progressiva perdita di funzionalità dei mitocondri dovuta al progredire dell’età determina un aumento dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS), che a loro volta causano un ulteriore deterioramento mitocondriale e un danno cellulare globale. 

Negli ultimi cinque anni, però, la teoria è stata messa in discussione: i radicali liberi sono sicuramente dannosi se presenti in grandi quantità, ma la loro presenza ha anche un effetto protettivo. E soprattutto, non esistono prove sperimentali che il consumo di antiossidanti, propagandato come un metodo per combattere i radicali liberi, porti a un prolungamento della vita.


Gli ultimi tre capisaldi dell’invecchiamento, infine, riguardano la cellula. Un fenomeno caratteristico è quello della senescenza cellulare, definita come l'arresto del ciclo della cellula accompagnato da una modificazione fenotipica, che ancora non è stato caratterizzato completamente. Gli studi condotti finora portano alla conclusione che si tratta di un processo causato dall’accorciamento dei telomeri ma anche da stimoli diversi che accompagna l'invecchiamento dell'organismo ma che non riguarda tutti gli organi e i tessuti. 

Una delle caratteristiche più ovvie dell'invecchiamento è anche la perdita di capacità rigenerativa dei tessuti, legata all’esaurimento delle cellule staminali: con l'aumentare dell'età si verifica per esempio una diminuzione dell'emopoiesi, che si manifesta con una diminuzione nel numero di cellule immunitarie adattative. Questo fenomeno, noto come immunosenescenza, ha come riflesso l'aumento del rischio di anemia e di tumori del sangue. A interessare le cellule nel loro complesso durante l'invecchiamento vi è anche il deterioramento delle segnalazioni intercellulari, siano esse di natura endocrina, neuroendocrina o neuronale, che ha come effetto più evidente una maggiore tendenza all'infiammazione dei tessuti.

La biologia dell'invecchiamento è una branca della scienza ancora relativamente giovane, e diversi aspetti studiati finora sono ancora poco chiari o controversi. Questa review è una visione d'insieme che può servire come base per indirizzare le nuove ricerche.

ENGLISH

Instability genomics and proteomics, telomere shortening, mitochondrial and epigenetic alterations, cellular senescence are some of the fundamental markers associated with aging of the animals, especially mammals. It says a new review that tracks the state of scientific knowledge on aging and longevity, even dispelling some common beliefs, such as the utility of consumption of antioxidants.

The secret to living a long time is not simply consume antioxidants in amounts or maintain a low-calorie diet. In studies on longevity, and especially in the dissemination of their results, there is some confusion, which is why the journal "Cell" now publishes a review - signed by Maria Blasco and Manuel Serrano, the Spanish for Research on cancer (CNIO), Carlos López-Otín, University of Oviedo (CNIO), and Linda Partridge, of the Max Planck Institute for the Biology of aging in Cologne, Germany, and Guido Kroemer University Paris Descartes, in France - that seeks to provide a systematic framework of scientific knowledge in this field, as happened in 2000 to the tumor with the Hallmarks of cancer, a paper published in the same journal and became famous.

The reference is not accidental, because, as the document states, "The current situation of aging research shows several parallels with the research of the past decades cancer." The chief among them is genetic: aging is the result of an accumulation of DNA damage that lasts a lifetime, and the same applies to the processes that cause cancer, diabetes, cardiovascular and neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's.

"The field of aging research so far has been richer in theories of experimental evidence," says Blasco. "This review will not discuss the theories but the molecular and genetic tests. The study thus identifies nine characteristic marks, or hallmark, which represent an aging common denominator in all the

animals, with particular reference to mammals ".

The first two relate specifically to the fact hallmark genomic instability attributable to both the nuclear DNA of the mitochondria is produced by the set of damages such mutations and deletions borne genes, or by attrition and by telomere shortening, the parties of chromosomes terminals with a protective function. Other concerns relate to the epigenetic level, that is, relative to the mechanisms that regulate the activation or silencing of genes, through biochemical process of methylation.

The genome is then passed to the proteome, the set of proteins necessary for cell life. The aging process is linked also to the fact of loss of stability and proteome to malfunctioning of the mechanisms that ensure the synthesis and correct conformation of the protein.

Another great chapter concerns the dysregulation of mechanisms which oversee the correct perception of the need for nutrients by the body and of the subsequent processes of synthesis of biomolecules, which essentially involve the mediators of growth hormone, insulin-like growth factor similar type 1 (IGF-1). Research shows that the anabolic signaling pathways accelerate aging and that conversely the calorie restriction has the effect of prolonging the lives of nearly all eukaryotic organisms studied.

Also the functionality of the mitochondria, the organelles Members to cellular respiration, has a profound correlation with aging, the effect of still from appronfondire mechanisms. Crucial in this field is the theory of aging linked to mitochondrial free radicals, according to which the progressive loss of functionality of the mitochondria due to advancing age leads to an increase of oxygen free radicals (ROS), which in turn cause a further deterioration of mitochondrial and a global cell damage.

Over the past five years, however, the theory has been questioned: free radicals are definitely harmful if present in large quantities, but their presence also has a protective effect. And above all, there is no experimental evidence that consumption of antioxidants, touted as a way to fight free radicals, leading to a prolongation of life.

The last three cornerstones of aging, finally, relate to the cell. A characteristic phenomenon is that of cell senescence, defined as the arrest of the cell cycle accompanied by a phenotypic modification, which has not yet been fully characterized. The studies so far lead to the conclusion that it is a process caused by telomere shortening but also by different stimuli that accompanies aging of the organism but that does not concern all organs and tissues.

One of the most obvious characteristics of aging is also the loss of regenerative capacity of tissues, linked to the depletion of stem cells: with increasing age occurs for example a decrease in hematopoiesis, which is manifested by a decrease in the number of adaptive immune cells. This phenomenon, known as immunosenescence, has as reflected the increased risk of anemia and blood cancers. To affect cells in their entirety during the aging process there is also the deterioration of intercellular signals, be they of endocrine nature, neuroendocrine or neuronal, which has as its most obvious effect a greater tendency to inflammation of the tissues.

The biology of aging is a relatively young branch of science, and different aspects studied so far are still unclear or controversial. This review is an overview that can serve as a basis for addressing new research.

Da:

http://www.lescienze.it/news/2013/06/11/news/nove_segni_molecolari_cellulari_invecchiamento-1693564/