Il farmaco orale per lo splicing dell'RNA cura la malattia di Fabry cardiaca / Oral RNA Splicing Drug Treats Cardiac Fabry Disease

Il farmaco orale per lo splicing dell'RNA cura la malattia di Fabry cardiaca / Oral RNA Splicing Drug Treats Cardiac Fabry Disease

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Secondo i risultati di uno studio, un farmaco orale che corregge gli errori di splicing dell'RNA potrebbe essere utilizzato come trattamento preventivo per la variante cardiaca della malattia di Fabry (FD) e potrebbe aiutare a curare altri disturbi genetici dovuti a splicing errato.

RECTAS-2.0 è il primo farmaco orale ad agire su una mutazione specifica dello splicing che colpisce le persone affette da FD, una malattia da accumulo lisosomiale multisistemica che compromette il metabolismo dei grassi. Il farmaco agisce sul gene GLA interessato, che codifica per l'α-galattosidasi A (α-GAL), e ha ripristinato i livelli funzionali di questo enzima in modelli preclinici.

I risultati, pubblicati su Science Advances, offrono una potenziale alternativa alle limitate opzioni terapeutiche attualmente disponibili, che possono comportare una terapia enzimatica sostitutiva, da seguire per tutta la vita e con cadenza quindicinale.

"Piuttosto che colpire direttamente la patologia, il nostro composto agisce sul difetto genetico sottostante, responsabile dello sviluppo della malattia", hanno osservato il ricercatore principale Tomonari Awaya, PhD, dell'Università di Tokyo, eD i suoi colleghi.

"Se gli studi clinici su malattie con popolazioni di pazienti più ampie, come la FD o la disautonomia familiare, ne confermano la sicurezza e l'efficacia, RECTAS potrebbe potenzialmente essere applicato ad altre condizioni che comportano una competizione esonica subottimale, anche nei casi in cui la popolazione di pazienti è troppo piccola per studi clinici fattibili.

"Questo approccio potrebbe estendere l'uso terapeutico di RECTAS a rari disturbi genetici caratterizzati dal riconoscimento competitivo degli esoni, offrendo una nuova strategia per il trattamento di condizioni altrimenti difficili da gestire".

Molte varianti genetiche patogene influenzano lo splicing dell'RNA senza alterare le sequenze codificanti, causando eventi di splicing errato che producono proteine ​​non funzionali o riducono l'espressione genica. Poiché le mutazioni non influenzano le sequenze codificanti, la correzione degli errori di splicing mediante terapie a base di RNA può potenzialmente ripristinare la piena funzionalità genica senza alterare le sequenze codificanti per le proteine.

La FD esiste in una forma classica che colpisce diversi organi, ma anche in una versione cardiaca a esordio tardivo, dovuta a una specifica mutazione di splicing: GLA c.639+919G>A. Questa mutazione introduce un esone "veleno" di 57 nucleotidi che interrompe la normale produzione di α-GAL nelle cellule cardiache.

La mutazione è diffusa nell'Asia orientale e sudorientale a causa di un effetto del fondatore originato in Cina più di 800 anni fa ed è particolarmente comune a Taiwan.

I ricercatori hanno riferito che RECTAS-2.0 è stato in grado di ripristinare lo splicing dell'RNA e di potenziare l'attività di α-GAL nelle cellule di linee cellulari derivate da pazienti, stimolando la differenziazione delle cellule staminali pluripotenti in cellule cardiache. Somministrato per via orale in modelli murini di FD cardiaca, il farmaco ha replicato questi benefici ed alleviato i sintomi, senza effetti collaterali significativi.

"Sebbene siano necessari ulteriori studi preclinici per valutare attentamente gli effetti off-target e le differenze specie-specifiche nella regolazione dello splicing dell'RNA prima di passare alle sperimentazioni cliniche, i nostri dati preclinici finora non hanno rivelato effetti avversi degni di nota", hanno riferito gli autori.

"Questo posiziona RECTAS-2.0 come un candidato promettente per il trattamento orale preventivo della FD cardiaca, offrendo un nuovo approccio terapeutico in particolare per i pazienti con opzioni terapeutiche esistenti limitate."

 ENGLISH

An oral medication that corrects RNA splicing errors could be used as preemptive treatment for the cardiac variant of Fabry disease (FD) and might help treat other mis-splicing genetic disorders, study findings suggest.

RECTAS-2.0 is the first oral drug to act on a splicing-specific mutation that affects people with FD, a multisystemic lysosomal storage disorder that affects fat metabolism. The drug acts upon the affected GLA gene, which codes for α-galactosidase A (α-GAL), and it restored functional levels of this enzyme in preclinical models.

The findings, published in Science Advances, offer a potential alternative to the limited treatment options currently available, which can involve lifelong, biweekly enzyme replacement therapy.

“Rather than targeting the disease pathology directly, our compound addresses the underlying genetic defect responsible for disease development,” noted lead researcher Tomonari Awaya, PhD, from the University of Tokyo, and co-workers.

“If clinical trials in diseases with larger patient populations, such as FD or familial dysautonomia, confirm safety and efficacy, RECTAS could potentially be applied to other conditions involving suboptimal exon competition, even in cases where the patient population is too small for feasible clinical trials.

“This approach could extend the therapeutic use of RECTAS to rare genetic disorders characterized by competitive exon recognition, offering a novel strategy for treating otherwise difficult-to-manage conditions.”

Many pathogenic genetic variants affect RNA splicing without altering coding sequences, leading to mis-splicing events that produce non-functional proteins or reduced gene expression. As the mutations do not affect coding sequences, correcting splicing errors using RNA-based therapies can potentially restore full gene function without changing protein-coding sequences.

FD exists in a classic form affecting multiple organs but also in a late-onset cardiac version, which occurs due to the specific splicing mutation: GLA c.639+919G>A. This introduces a 57-nucleotide “poison” exon that disrupts normal α-GAL production in cardiac cells.

The mutation is prevalent in East and Southeast Asia due to a founder effect that originated in China more than 800 years ago and is particularly common in Taiwan.

The researchers reported that RECTAS-2.0 was able to restore RNA splicing and boosted α-GAL activity in cells from patient-derived cell lines and prompted differentiation of pluripotent stem cells into heart cells. When orally administered in mouse models of cardiac FD, the drug replicated these benefits and relieved symptoms, without notable side adverse effects.

“Although additional preclinical studies are required to thoroughly evaluate off-target effects and species-specific differences in RNA splicing regulation before advancing to clinical trials, our preclinical data thus far have revealed no notable adverse effects,” the authors reported.

“This positions RECTAS-2.0 as a promising candidate for the preemptive oral treatment of cardiac FD, offering a novel therapeutic approach in particular for patients with limited existing treatment options.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/patient-care/oral-rna-splicing-drug-treats-cardiac-fabry-disease/