Un atlante per l'espressione dei geni / An atlas for the expression of genes

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Sequenze di DNA non codificante note come eQTL (expression quantitative trait loci) concorrono al controllo del modo in cui i geni sono spenti e accesi. / Sequences of non-coding DNA such as eQTL (quantitative trait loci expression) contribute to controlling how genes are off and on.

Nei segmenti di DNA che non codificano per proteine si cela il segreto della differente espressione dei geni in tessuti, organi e individui diversi. Ora il consorzio internazionale GTEx ha tracciato una mappa di questi segmenti, che potrà essere utile per capire e prevedere come le differenze genetiche tra gli individui contribuiscano a tratti specifici, inclusa la suscettibilità alle malattie.

Un dettagliato atlante che mappa i segmenti del DNA umano che influenzano l'espressione dei geni, e quindi i tratti osservabili di un tessuto, un organo o un individuo, è stato completato da una collaborazione internazionale creata proprio a questo scopo, il GenotypeTissue Expression (GTEx) Consortium. I risultati di questa impresa sono illustrati in quattro articoli pubblicati su "Nature".

Una delle domande fondamentali della genetica riguarda il modo in cui una stessa sequenza di DNA, presente in quasi tutte le cellule del corpo (i globuli rossi ne sono privi), possa generare tessuti diversi che hanno funzioni distinte. O, detto in altro modo, da che cosa dipende l'attivazione e il silenziamento selettivo dei geni nei diversi tessuti, organi e individui? Rispondere a questa domanda permetterebbe di comprendere e, in prospettiva, di prevedere come le differenze genetiche tra gli individui contribuiscano a tratti specifici, inclusa la suscettibilità alle malattie. Sono informazioni di particolare interesse per la cosiddetta medicina di precisione o personalizzata.

Numerose ricerche hanno da tempo dimostrato che  le varianti genetiche che determinano differenze fra gli individui in tratti complessi, tra cui la malattia, si trovano spesso nelle regioni del genoma che non codificano per proteine, ma che possono determinare quando e in che misura sono espressi i geni. E proprio alla mappatura di queste regioni si è dedicato il GTEx Consortium dall'anno della sua costituzione, il 2010.

In particolare i ricercatori di GTEx hanno studiato più di 7000 campioni rappresentativi di 42 tipi di tessuto differenti, provenienti da oltre 400 donatori, ricorrendo alla tecnica detta eQTL (expression quantitative trait loci) e concentrandosi, per ogni campione, su circa 12,5 milioni di basi di DNA (ossia i "mattoni" di cui è costituito, chiamati rispettivamente adenina, guanina, 

citosina e timina) note per variare tra gli individui.

Nel primo articolo i ricercatori hanno dimostrato che l'espressione di quasi tutti i geni del genoma umano è influenzata dalle variazioni genetiche presenti in tratti non codificanti per proteine e che la maggior parte delle varianti che influenzano l'espressione genica si trovano in prossimità del gene interessato (e per questo sono sono dette cis-eQTLs). Queste varianti sono anche caratterizzate dal fatto che influenzano una sola delle due copie del gene possedute da ogni persona, e che sono spesso attive in molti tessuti. (Il patrimonio genetico umano è costituito da 46 cromosomi, la metà dei quali ereditati dalla madre e l'altra metà dal padre. Ogni gene è dunque presente sia su un cromosoma paterno sia su uno materno, con la sola eccezione dei cromosomi sessuali X e Y.)

Peraltro i ricercatori hanno scoperto anche poche centinaia di varianti che si trovano decisamente più lontane dal gene (dette varianti trans-eQTL) che tipicamente influenzano entrambe le copie del gene (una delle quali si trova su un cromosoma differente da quello in cui è la variante), ma sono attive in genere in un solo tessuto o al più in pochi.

Il secondo articolo è invece dedicato all'esame degli effetti sull'espressione genica delle varianti non codificanti rare (ossia non comuni a un numero rilevante di soggetti), delle quali in ogni individuo se ne contano alcune decine di migliaia, spesso ignorate in un contesto clinico e negli studi sulle malattie. Grazie a un sofisticato approccio statistico i ricercatori hanno potuto stabilire che anche queste varianti rare hanno un impatto significativo sull'espressione genica, ma - cosa ancor più rilevante - hanno mostrato che quel metodo può essere sfruttato per prevedere quali varianti del DNA nei singoli specifici genomi possono indurre cambiamenti cellulari che portano a malattie.

Gli ultimi due articoli mostrano infine come sia possibile combinare i dati ottenuti da GTEx con quelli ottenuti da altre ricerche per studiare come le varianti associate all'espressione genica alterata possono regolare altri fenomeni, come l'inattivazione di uno dei due cromosomi X nella femmina ; e il cosiddetto editing dell'RNA messaggero (mRNA), ossia quel complesso di processi che all'interno della cellula modificano l'mRNA per fargli assumere la sua forma "matura" che può essere differente a seconda del tessuto in cui deve operare. (L'mRNA ha la funzione di trasportare le informazioni codificate nel gene fino ai ribosomi, che sono gli apparati cellulari che si incaricano di sintetizzare la specifica proteina codificata dal gene.)

Infine, un ultimo articolo pubblicato su "Nature Genetics" presenta le linee del progetto Enhancing GTEx, che intende combinare i risultati relativi all'espressione genica ottenuti da GTEx con altri dati genetici e cellulari. In particolare mira a comprendere come si esplica l'influenza delle varianti eQTL su quei processi molecolari intermedi che permettono la traduzione di una specifica variante in uno specifico tratto e come questi processi abbiano un impatto sulla salute umana.

ENGLISH

In the DNA segments that do not encode for proteins, the secret of the different expression of genes in different tissues, organs and individuals lies. Now, the GTEx international consortium has mapped a map of these segments, which can be useful to understand and predict how genetic differences between individuals contribute to specific traits, including susceptibility to disease.

A detailed atlas that maps the human DNA segments that influence the expression of genes, and hence the observable traits of a tissue, organ, or individual, has been supplemented by an international collaboration created for this purpose, GenotypeTissue Expression ( GTEx) Consortium. The results of this business are illustrated in four articles published on "Nature".

One of the fundamental questions about genetics is how the same DNA sequence, present in almost all body cells (the red blood cells are lacking), can produce different tissues that have distinct functions. Or, in other ways, what depends on the selective activation and silencing of genes in different tissues, organs, and individuals? Answering this question would enable us to understand and in perspective predict how genetic differences between individuals contribute to specific aspects, including susceptibility to disease. These are information of particular interest to the so-called precision or personalized medicine.

Numerous researches have long shown that genetic variants that determine differences between individuals in complex traits, including the disease, are often found in genome regions that do not code for proteins but which can determine when and to what extent they are expressed genes. And just to mapping these regions has dedicated the GTEx Consortium since the year of its constitution, 2010.

In particular, GTEx researchers have studied more than 7,000 representative samples of 42 different tissue types from over 400 donors using the eQTL (quantitative trait loci expression) technique and concentrating, for each sample, approximately 12.5 million of bases of DNA (ie the "bricks" of which are constituted, respectively called adenine, guanine, cytosine and thymine) known to vary among individuals.

In the first article, researchers have shown that the expression of almost all genes in the human genome is influenced by genetic variants present in non-coding proteins and that most variants that influence gene expression are close to the gene concerned (and for this reason they are called cis-eQTLs). These variants are also characterized by the fact that they affect only one of the two copies of the gene owned by each person, and that they are often active in many tissues. (The human genetic heritage consists of 46 chromosomes, half of which are inherited by the mother and the other half by the father. Each gene is therefore present on both a paternal chromosome and a maternal chromosome with the only exception of X sex chromosomes Y.)

The researchers also discovered a few hundred variants that are far more far from the gene (those trans-eQTL variants) that typically affect both copies of the gene (one of which is on a chromosome other than that in which the variant ), but are generally active in only one fabric or at most a few.

The second article is devoted to examining the effects on gene expression of rare non-coding variants (ie uncommon to a large number of subjects), of which each individual counts some tens of thousands, often ignored in a context clinical and disease studies. Thanks to a sophisticated statistical approach, researchers have found that even these rare variants have a significant impact on gene expression, but - more importantly - they have shown that this method can be exploited to predict which variants of DNA in individual specific genomes can induce cellular changes that lead to illness.

The last two articles finally show how it is possible to combine data obtained from GTEx with those obtained from other studies to study how alterations associated with altered gene expression can regulate other phenomena such as inactivating one of the two X chromosomes in the female; and the so-called messenger RNA (mRNA) editing, that process that in the cell changes the mRNA to make it mature, which may be different depending on the tissue in which it must operate. (The mRNA is responsible for carrying coded information in the gene to ribosomes, which are the cellular systems that are responsible for synthesizing the gene-encoded specific protein.)

Finally, a recent article on "Nature Genetics" presents the lines of the Enhancing GTEx project, which aims to combine GTEx gene expression results with other genetic and cellular data. In particular it aims to understand how the eQTL variants influence on those intermediate molecular processes that allow the translation of a specific variant into a specific trait and how these processes have an impact on human health.

Da:

http://www.lescienze.it/news/2017/10/12/news/mappa_dna_non_codificante_regolatorio_espressione_geni-3703535/