Così il nostro corpo si ricorda come combattere le malattie / Thus our body remembers how to fight diseases

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Luigia Pace, biologa italiana appena rientrata in Italia dopo 10 anni in Germania e Francia, ha scoperto il meccanismo che regola la memoria cellulare coinvolta nella risposta immunitaria. I risultati, pubblicati su Science, aprono a nuove prospettive nello sviluppo di terapie contro il cancro.

Il sistema immunitario rappresenta una componente fondamentale del nostro organismo: ci protegge sia contro le aggressioni esterne, come batteri e virus, sia contro le cellule malate del nostro organismo, come nel caso del cancro. Il nostro sistema immunitario è composto dai linfociti, un esercito di cellule efficiente e ben organizzato, che oltre ad attivarsi immediatamente in presenza di virus o batteri è anche in grado di riconoscere in maniera specifica questi agenti e di imparare dall’esperienza: dopo aver vinto una battaglia contro un particolare agente patogeno, i linfociti della memoria ricordano come rispondere in caso lo stesso pericolo si ripresenti.

Questa fondamentale proprietà di memoria era nota ma ora, grazie allo studio coordinato da Luigia Pace, biologa ricercatrice all’Italian Institute for Genomic Medicine (Iigm) di Torino, siamo capaci di comprendere per la prima volta il meccanismo biologico su cui si basa. I risultati, pubblicati su Science, sono frutto di anni di ricerca di Luigia Pace, rientrata in Italia a gennaio grazie al doppio finanziamento della Fondazione Armenise Harvard e della Compagnia di San Paolo, dopo 10 anni di lavoro prima in Germania e poi all’Institut Curie di Parigi.

La scoperta è arrivata grazie a uno studio multidisciplinare comprendente l’epigenetica – che studia modificazioni dell’espressione dei nostri geni che non coinvolgono la variazione della sequenza del DNA– l’immunologia e le moderne tecnologie di genomica molecolare. Si tratta di un approccio completamente nuovo, che ha permesso di individuare con un dettaglio senza precedenti il ruolo di nuovi fattori molecolari coinvolti nel differenziamento della risposta immunitaria.

Come le sentinelle a difesa di una fortezza, esistono prima di tutto alcuni linfociti che fanno la guardia al nostro organismo: si tratta dei cosiddetti linfociti T naive, che non hanno mai incontrato antigeni (ovvero molecole in grado di essere riconosciute dal sistema immunitario, ad esempio virus o batteri). Quando il nostro organismo viene attaccato, la popolazione di linfociti naive risponde e prolifera in maniera esponenziale: in una sola settimana, da circa 100 cellule specifiche per l’antigene, si può arrivare anche a un milione. Durante il processo di attivazione e proliferazione, i linfociti esprimono dei geni specifici per l’eliminazione del patogeno che li ha attivati. Grazie all’attivazione di questi geni, la maggior parte dei linfociti T si trasforma nei cosiddetti linfociti effettori, cellule killer programmate con l’unica missione di uccidere le cellule infettate dal patogeno. “Queste cellule – spiega Pace – diventano super soldati, ma pochi giorni dopo il processo di differenziazione muoiono. Infatti, quando l’infezione è terminata, i linfociti effettori non tornano più indietro e non possono riprogrammarsi: hanno un ‘destino condannato’, che permette così anche di ripristinare il numero di linfociti precedente all’attacco patogeno.”

Non tutti i linfociti però seguono questo destino. Durante il processo di differenziazione, un piccolo numero di queste cellule si trasforma in linfociti della memoria, il cui compito è quello di ricordare l’identikit dell’intruso che ha scatenato la reazione immunitaria e riconoscerlo in caso si ripresenti in futuro. “A differenza dei linfociti effettori – continua la ricercatrice – i linfociti della memoria hanno caratteristiche in comune con le cellule staminali, diventano quiescenti dopo la fine dell’infezione e possono restare a difesa del nostro organismo anche cent’anni. E poiché derivano da una cellula che è stata in precedenza attivata dall’antigene, ereditano uno specifico programma epigenetico, che permette loro di riattivarsi in presenza dello stesso antigene, e quindi di proliferare e riattivare i geni coinvolti nel differenziamento degli effettori.”

Ma cosa determina se un linfocita avrà un destino da effettore o della memoria? La scoperta di Luigia Pace e del suo team di collaboratori è che il processo di differenziazione implica un controllo epigenetico di geni chiave: alcuni saranno attivati, altri disattivati o repressi.  Come dimostrato dalla ricercatrice dell’Iigm di Torino, il differenziamento dei linfociti effettori è regolato dall’enzima Suv39h1, un enzima epigenetico che svolge un ruolo chiave nel modificare l’organizzazione del nostro DNA all’interno del nucleo delle cellule, compattando o de-compattando regioni dell’intero genoma, con conseguenze sull’espressione dei geni localizzati in queste regioni del DNA. Una volta che il programma dei geni che guidano il differenziamento degli effettori è stabilito, i geni della memoria vengono definitivamente spenti, e il destino degli effettori è definitivamente concluso.

Perché l’epigenetica è così importante? A differenza della sequenza del DNA, che è unica ed identica in ogni cellula, i processi epigenetici sono modificabili e reversibili: un aspetto cruciale rispetto alle potenziali applicazioni cliniche dello studio. Infatti in alcune patologie, come il cancro, i linfociti effettori non sono numerosi e dopo un po’ smettono di essere funzionali: si parla in questo caso di ‘cellule esauste’, che di fronte ad attacchi al sistema immunitario particolarmente potenti perdono la loro capacità di difesa contro il tumore. Il meccanismo biologico scoperto da Luigia Pace e colleghi potrebbe essere sfruttato per ‘invertire la freccia’, ovvero per manipolare i linfociti effettori, aumentandone il numero, anche sfruttando la reversibilità a linfociti della memoria. In altri termini, si potrebbe riprogrammare e potenziare la risposta immunitariaper sconfiggere i tumori. Questa scoperta apre quindi a nuove prospettive nella manipolazione dei fattori epigenetici nell’ambito dei nuovi e promettenti trattamenti di immunoterapia del cancro.

Questi risultati aprono a nuovi scenari di ricerca nell’ambito dei nuovi trattamenti terapeutici di immunoterapia del cancro.  “Il problema delle precedenti terapie contro il cancro – spiega Luigia Pace – è che, oltre a colpire altre cellule dell’organismo, sono basate su farmaci efficaci solo per il periodo in cui vengono somministrati. Se invece manipoliamo anche il sistema immunitario, con i nuovi protocolli di immunoterapia possiamo intervenire direttamente sui linfociti in maniera specifica, modulando quindi cellule ad hoc per ogni particolare tipo di cancro. Un altro vantaggio è l’adattabilità dei linfociti: aver identificato uno dei meccanismi chiave della differenziazione dei linfociti ci permetterà nei prossimi anni di condurre nuove ricerche per adattare la risposta immunitaria, andando ad esempio ad accendere o spegnere i linfociti in tempi diversi e in diversi compartimenti: nel sangue, nei linfonodi o direttamente nel sito tumorale. Infine la comprensione dei meccanismi di differenziamento dei linfociti della memoria ci consentirà di potenziare la memoria immunologica, in modo che dei linfociti rimangano come sentinelle anche una volta sconfitto il tumore.” Questa è esattamente la direzione in cui continueranno gli studi di Luigia Pace e del suo nuovo laboratorio nei prossimi anni. 

ENGLISH

Luigia Pace, an Italian biologist who has just returned to Italy after 10 years in Germany and France, has discovered the mechanism that regulates the cellular memory involved in the immune response. The results, published in Science, open up new perspectives in the development of cancer therapies.

The immune system is a fundamental component of our body: it protects us both against external aggression, such as bacteria and viruses, and against the diseased cells of our body, as in the case of cancer. Our immune system is made up of lymphocytes, an efficient and well organized army of cells, which in addition to being activated immediately in the presence of viruses or bacteria is also able to specifically recognize these agents and to learn from experience: after winning a battle against a particular pathogen, memory lymphocytes remember how to respond in case the same danger recurs.

This fundamental property of memory was known but now, thanks to the study coordinated by Luigia Pace, biologist researcher at the Italian Institute for Genomic Medicine (IIGM) in Turin, we are able to understand for the first time the biological mechanism on which it is based. The results, published in Science, are the result of years of research by Luigia Pace, who returned to Italy in January thanks to the double funding of the Armenise Harvard Foundation and the Compagnia di San Paolo, after 10 years of work first in Germany and then at the Institut Curie of Paris.

The discovery came thanks to a multidisciplinary study including epigenetics - which studies changes in the expression of our genes that do not involve DNA sequence variation - immunology and modern molecular genomics technologies. This is a completely new approach, which has allowed us to identify with unprecedented detail the role of new molecular factors involved in the differentiation of the immune response.

Like the sentinels in defense of a fortress, there are first of all some lymphocytes that guard our organism: these are the so-called naive T lymphocytes, which have never encountered antigens (ie molecules capable of being recognized by the immune system, example virus or bacteria). When our body is attacked, the population of naive lymphocytes responds and proliferates exponentially: in just one week, from about 100 cells specific to the antigen, one can even reach one million. During the activation and proliferation process, lymphocytes express specific genes for the elimination of the pathogen that activated them. Thanks to the activation of these genes, most of the T lymphocytes are transformed into the so-called effector lymphocytes, killer cells programmed with the only mission to kill the cells infected by the pathogen. "These cells - explains Pace - become super soldiers, but a few days later the process of differentiation dies. In fact, when the infection is terminated, the effector lymphocytes no longer return and can not reprogram: they have a 'doomed destiny', which also makes it possible to restore the number of lymphocytes prior to the pathogen attack. "

Not all lymphocytes, however, follow this destiny. During the differentiation process, a small number of these cells transform into memory lymphocytes, whose task is to remember the identikit of the intruder that triggered the immune reaction and recognize it in case it recurs in the future. "Unlike the effector lymphocytes - continues the researcher - the memory lymphocytes have characteristics in common with the stem cells, become quiescent after the end of the infection and can remain in defense of our organism even a hundred years. And because they derive from a cell that has been previously activated by the antigen, they inherit a specific epigenetic program, which allows them to reactivate in the presence of the same antigen, and thus to proliferate and reactivate the genes involved in the differentiation of the effectors. "

But what determines whether a lymphocyte will have an effector or memory destiny? The discovery of Luigia Pace and her team of collaborators is that the differentiation process involves an epigenetic control of key genes: some will be activated, others deactivated or repressed. As shown by the IIGM researcher from Turin, the differentiation of effector lymphocytes is regulated by the enzyme Suv39h1, an epigenetic enzyme that plays a key role in modifying the organization of our DNA inside the cell nucleus, compacting or de- by compacting regions of the entire genome, with consequences on the expression of genes located in these DNA regions. Once the program of the genes that drive the differentiation of the effectors is established, the genes of memory are permanently turned off, and the fate of the effectors is definitively concluded.

Why is epigenetics so important? Unlike the DNA sequence, which is unique and identical in every cell, epigenetic processes are changeable and reversible: a crucial aspect compared to the potential clinical applications of the study. In fact, in some diseases, such as cancer, the effector lymphocytes are not numerous and after a while they cease to be functional: in this case we speak of 'exhausted cells', which in the face of attacks on the immune system particularly powerful lose their capacity defense against cancer. The biological mechanism discovered by Luigia Pace and colleagues could be exploited to 'reverse the arrow', ie to manipulate the effector lymphocytes, increasing their number, also exploiting the reversibility to memory lymphocytes. In other words, the immune response could be reprogrammed and strengthened to overcome tumors. This discovery opens up new perspectives in the manipulation of epigenetic factors in the context of new and promising cancer immunotherapy treatments.

These results open up new research scenarios in the context of new therapeutic treatments for cancer immunotherapy. "The problem of previous therapies against cancer - explains Luigia Pace - is that, in addition to striking other cells of the body, they are based on effective drugs only for the period in which they are administered. If we also manipulate the immune system, with the new immunotherapy protocols we can intervene directly on the lymphocytes in a specific way, thus modulating ad hoc cells for each particular type of cancer. Another advantage is the adaptability of lymphocytes: having identified one of the key mechanisms of lymphocyte differentiation will allow us in the coming years to conduct new research to adapt the immune response, for example going to turn on or off the lymphocytes at different times and in different compartments: in the blood, in the lymph nodes or directly in the tumor site. Finally, the understanding of the mechanisms of differentiation of memory lymphocytes will allow us to enhance the immunological memory, so that the lymphocytes remain as sentinels even after the tumor is defeated. "This is exactly the direction in which the studies of Luigia Pace and his new laboratory in the coming years.

Da:

https://www.galileonet.it/2018/01/memoria-cellulare-nostro-corpo-si-ricorda-combattere-le-malattie/