Cellule staminali in cerca di identità / Stem cells in search of identity

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Studio al microscopio di colture di cellule staminali. /  Microscope study of stem cell cultures  ( Phanie / AGF) 

Le ricerche condotte negli ultimi anni hanno chiarito che le cellule dell'organismo hanno capacità rigenerative molto più importanti e diversificate rispetto alle attese, mettendo in discussione l'idea che la staminalità sia appannaggio solo di una limitata e ben definita popolazione cellulare.

 Negli ultimi tre anni, i ricercatori dell’Istituto Hubrecht, nei Paesi Bassi, hanno catalogato e mappato scrupolosamente tutte le cellule proliferanti trovate nel cuore di topi, alla ricerca di cellule staminali cardiache. Le sfuggenti cellule dovrebbero teoricamente essere in grado di riparare il muscolo cardiaco danneggiato, quindi la posta in gioco nel trovarle è alta. In effetti, questa ricerca, che ha coinvolto molti laboratori nel corso di decenni, è stata segnata da un acceso dibattito e, di recente, da una richiesta di ritrattazione di oltre 30 articoli per dati falsificati. Tuttavia, i “Proceedings of the National Academy of Sciences” hanno annunciato i risultati del lavoro del gruppo dell’Istituto Hubrecht: nessuna prova di cellule staminali cardiache.

Questa conclusione, che conferma un vecchio sospetto tra esperti del settore, pone di fronte a una questione più profonda: che cosa significa essere una cellula staminale. Poiché una tecnologia più sofisticata ha rivelato quanto le popolazioni di cellule possano essere plastiche ed eterogenee, alcuni ricercatori sono passati dal vedere la “staminalità” come un tratto che definisce una categoria di cellule a vederla come una funzione a cui molti tipi di cellule possono assolvere o contribuire.

Le cellule staminali sono state identificate e caratterizzate per la prima volta nel midollo osseo negli anni cinquanta e sessanta, nel tentativo di comprendere e trattare le conseguenze dell’esposizione alle radiazioni dopo la seconda guerra mondiale. Queste staminali del sangue erano rare, lente nel dividersi e capaci sia di auto-rinnovarsi sia di differenziarsi in uno qualsiasi dei tipi cellulari più specializzati del sangue. Esse mantenevano le riserve corporee di cellule del sangue e aiutavano il corpo a reagire ai danni. 

Quando venivano irradiate, morivano e l’organismo non riusciva sostituirle, anche se i trapianti di midollo osseo (che contenevano cellule staminali) permettevano al sistema di rigenerarsi.

Per la loro rilevanza nella guarigione e nella ripresa, le cellule staminali di altri tessuti sono diventate premi ambiti tra studiosi e medici che sono alla ricerca di metodi per trattare ogni sorta di disturbo e di malattia.

Poi la storia si è fatta più complicata. Le staminali sono state individuate in altri tessuti adulti in tutto il corpo: nella pelle, nei follicoli piliferi, nell’intestino e, alcuni mesi fa, nelle ossa. Anche queste potevano auto-rinnovarsi e dare origine alle varie linee cellulari dei loro tessuti. Ma per altri aspetti, apparivano molto differenti dalle cellule staminali del sangue. Esprimevano geni diversi, esibivano proteine e marcatori di superficie diversi e si dividevano con modalità diverse e a tassi diversi.

Negli anni novanta, gli scienziati hanno isolato le cellule staminali embrionali, che sono persino più potenti di quelle dei tessuti adulti, perché hanno la capacità di diventare qualsiasi tipo di cellula nel corpo. Più o meno nello stesso periodo, gli scienziati hanno iniziato a esaminare il ruolo che le staminali tumorali potrebbero svolgere nella crescita dei tumori. E nel 2006, alcuni ricercatori sono riusciti a trasformare cellule differenziate del tessuto connettivo in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), che avevano la versatilità delle cellule staminali embrionali. Quel risultato mostrava che la staminalità avrebbe potuto essere indotta.

Tuttavia, secondo il genetista molecolare Hans Clevers, coautore del nuovo articolo sulle cellule staminali cardiache, a incombere su queste scoperte c’è la supposizione che le cellule staminali in tutto il corpo siano “un’entità innata, preziosa, magica” come quelle nel midollo osseo. Infatti, ha sottolineato, quelle prime informazioni ottenute dalle staminali del sangue hanno plasmato il modo in cui gli scienziati pensano alle cellule staminali in altri tessuti, a volte in modi che sono stati profondamente limitanti.

Molti percorsi per la riparazione dei tessuti

Un punto spesso sottovalutato è che “tanti tessuti possono ripararsi in modi molto ingegnosi”, ha detto Clevers. “Non esiste una strategia definita”. Nel sangue, la piccola popolazione di cellule staminali è l’unico mezzo di rigenerazione, ma nei tessuti solidi, non sempre è così. Le stesse cellule staminali sono diverse: tendono a dividersi più rapidamente, per esempio, e poiché presentano profili molecolari unici, devono essere identificate con metodi specifici. Il dover affidarsi a marcatori specifici dei tessuti (che non sono sempre rigorosi) è una delle ragioni per cui c’è stato un dibattito ampio sul fatto che esistano o meno cellule staminali cardiache e per cui rimane così difficile individuare altri tipi di staminali.

Inoltre, quando le cellule staminali nei tessuti solidi sono distrutte, le cellule più specializzate in quei tessuti possono spesso tornare a uno stato simile alla staminalità per assumere le funzioni di riparazione autonomamente. Le cellule sono quindi molto più plastiche di quanto si pensava possibile in precedenza, con identità meno fisse. “Sempre più prove affermano che i nostri corpi possono rispondere al danno indipendentemente da ciò che considereremmo una classica popolazione di cellule staminali”, ha affermato Jonathan Hoggatt, ematologo e ricercatore in cellule staminali alla Harvard Medical School e al Massachusetts General Hospital.

Questo è stato dimostrato in diversi organi, tra cui reni, polmoni, stomaco e intestino. Forse il dato più sorprendente è che alcuni tessuti (oltre il cuore) non sembrano avere una popolazione di staminali. Il fegato adulto – il paradigma della rigenerazione efficiente degli organi – non ha cellule staminali; le sue cellule differenziate possono agire come cellule staminali quando necessario. “In sostanza – ha detto Clevers – ogni cellula del fegato ha il potenziale per comportarsi come una cellula staminale”.

E così “è più utile scoprire come un particolare tessuto svolge la sua funzione staminale piuttosto che identificare singole cellule staminali”, ha affermato. Il modo in cui le varie cellule contribuiscono al mantenimento di un tessuto costituisce la staminalità, non qualche tipo o entità cellulare. Attenersi alla definizione più dogmatica di che cosa dovrebbe essere una “vera” cellula staminale, invece di considerare che esse ricadono entro uno spettro più nebuloso, ha ostacolato i progressi.

In realtà, i ricercatori hanno scoperto che anche le "vere " cellule staminali variano in potenza e comportamento. “Stiamo imparando che c’è molta più eterogeneità in quelle che pensavamo fossero popolazioni piuttosto omogenee”, ha detto Hoggatt.


Cellule staminali dubbie, trattamenti fasulli

Poiché è sempre più difficile distinguere le cellule staminali da altre che hanno già iniziato a impegnarsi in un destino differenziato, potrebbe essere necessario rivedere la ricerca più datata. Pamela Robey, biologa dei National Institutes of Health che si occupa dell’apparato scheletrico, pensa che le cellule staminali scheletriche recentemente identificate possano in realtà essere cellule progenitrici: la recente, leggermente più differenziata progenie di cellule staminali. Le effettive staminali scheletriche, sostiene, sono ancora più rare e devono ancora essere identificate. “È molto facile ingannarsi nel pensare di avere una vera cellula staminale – ha detto Robey – quando potrebbe non essere così”.

Tutto questo a volte porta a controversie, in particolare quando si parla di cellule staminali mesenchimali, una categoria diversificata e multipotente estratta dal midollo osseo, che non produce globuli rossi. Attualmente, la maggior parte dei ricercatori non le considera affatto staminali (e molti hanno smesso di chiamarle così), ma la storica confusione su quello che sono e quello che fanno le ha rese “mature per lo sfruttamento”, ha detto Robey. Le cliniche di cellule staminali non approvate hanno approfittato del loro status controverso per trattare migliaia di persone con terapie inefficaci, non comprovate e potenzialmente pericolose. In realtà, solo una manciata di trattamenti con cellule staminali, che usano staminali certificate, è permessa dalla Food and Drug Administration, e tutte implicano una qualche versione del trapianto di midollo osseo o di cellule del sangue.

Ma per gli scienziati che osservano le normative vigenti, una definizione più ampia per le cellule staminali potrebbe essere una buona notizia per la medicina: significherebbe che i trattamenti rigenerativi non devono usare solo le popolazioni di staminali, che in alcuni casi potrebbero non esistere. Invece, potrebbero usare cellule più differenziate che soddisfano criteri di staminalità. Alcuni ricercatori hanno deciso di non considerare del tutto la staminalità come un fattore determinante quando si presentano nuovi farmaci che coinvolgono cellule viventi. “Rende la vita più facile”, ha detto Clevers.

“Dobbiamo essere più aperti, ha proseguito, accettando il fatto che, in linea di principio, qualsiasi cellula può essere una cellula staminale”.

ENGLISH

Research carried out in recent years has made it clear that the cells of the organism have much more important and diversified regenerative capacities than expected, questioning the idea that staminality is the prerogative of only a limited and well-defined cell population.

 In the last three years, researchers at the Hubrecht Institute in the Netherlands have carefully cataloged and mapped all the proliferating cells found in the heart of mice, looking for cardiac stem cells. The elusive cells should theoretically be able to repair the damaged heart muscle, so the stakes in finding them are high. Indeed, this research, which has involved many laboratories over decades, has been marked by heated debate and, recently, by a request to retract more than 30 articles for falsified data. However, the "Proceedings of the National Academy of Sciences" announced the results of the work of the Hubrecht Institute group: no evidence of cardiac stem cells.

This conclusion, which confirms an old suspicion among experts in the field, confronts a more profound question: what it means to be a stem cell. Since a more sophisticated technology has revealed how much the cell populations can be plastics and heterogeneous, some researchers have gone from seeing the "staminality" as a trait that defines a category of cells to see it as a function to which many cell types can perform or contribute.

Stem cells were identified and first characterized in bone marrow in the 1950s and 1960s, in an attempt to understand and deal with the consequences of radiation exposure after World War II. These blood stem cells were rare, slow to divide and capable both to self-renew and to differentiate into any of the more specialized cell types of the blood. They maintained the bodily reserves of blood cells and helped the body react to damage. When they were irradiated, they died and the organism could not replace them, even if bone marrow transplants (which contained stem cells) allowed the system to regenerate.

Because of their relevance in healing and recovery, stem cells from other tissues have become coveted rewards among scholars and physicians who are looking for ways to treat all sorts of diseases and illnesses.

Then the story became more complicated. Stem cells have been identified in other adult tissues throughout the body: in the skin, in hair follicles, in the intestine and, a few months ago, in the bones. Even these could self-renew themselves and give rise to the various cell lines of their tissues. But in other respects, they looked very different from the blood stem cells. They expressed different genes, exhibited different surface proteins and markers, and were divided in different ways and at different rates.

In the 1990s, scientists isolated embryonic stem cells, which are even more powerful than those of adult tissues, because they have the ability to become any type of cell in the body. At about the same time, scientists began to examine the role that cancer stem cells could play in tumor growth. And in 2006, some researchers were able to transform differentiated connective tissue cells into induced pluripotent stem cells (iPSC), which had the versatility of embryonic stem cells. That result showed that staminality could have been induced.

However, according to the molecular geneticist Hans Clevers, co-author of the new article on cardiac stem cells, incumbent on these discoveries is the assumption that stem cells throughout the body are "an innate, precious, magical entity" like those in bone marrow. In fact, he pointed out, those early information obtained from blood stem cells have shaped the way scientists think of stem cells in other tissues, sometimes in ways that have been profoundly limiting.

Many paths for tissue repair

An often overlooked point is that "so many fabrics can be repaired in very clever ways," Clevers said. "There is no defined strategy". In the blood, the small population of stem cells is the only means of regeneration, but in solid tissues, this is not always the case. The stem cells themselves are different: they tend to divide more rapidly, for example, and because they have unique molecular profiles, they must be identified by specific methods. The need to rely on specific markers of tissues (which are not always rigorous) is one of the reasons why there has been a wide debate about whether or not cardiac stem cells exist and for which it remains so difficult to identify other types of stem cells.

Furthermore, when the stem cells in the solid tissues are destroyed, the more specialized cells in those tissues can often return to a state similar to the staminality to assume the repair functions autonomously. The cells are therefore much more plastic than previously thought possible, with less fixed identities. "More and more evidence is saying that our bodies can respond to harm regardless of what we would consider a classical stem cell population," said Jonathan Hoggatt, a hematologist and stem cell researcher at Harvard Medical School and Massachusetts General Hospital.

This has been shown in several organs, including the kidneys, lungs, stomach and intestines. Perhaps the most surprising fact is that some tissues (beyond the heart) do not seem to have a stem cell population. The adult liver - the paradigm of efficient organ regeneration - has no stem cells; its differentiated cells can act as stem cells when necessary. "In essence - said Clevers - every liver cell has the potential to behave like a stem cell".

And so "it is more useful to find out how a particular tissue performs its stem function rather than identifying individual stem cells," he said. The way in which the various cells contribute to the maintenance of a tissue is the staminality, not some type or cellular entity. Sticking to the more dogmatic definition of what a "real" stem cell should be, instead of considering that they fall within a more nebulous spectrum, has hampered progress.

In fact, researchers have found that even "true" stem cells vary in power and behavior. "We are learning that there is a lot more heterogeneity in what we thought were rather homogeneous populations," Hoggatt said.

Doubtful stem cells, fake treatments

Since it is increasingly difficult to distinguish stem cells from others that have already begun to engage in a differentiated destiny, it may be necessary to review the older research. Pamela Robey, a biologist of the National Institutes of Health who deals with the skeletal system, thinks that the newly identified skeletal stem cells may actually be progenitor cells: the recent, slightly more differentiated progeny of stem cells. Actual skeletal stem cells, he argues, are even more rare and have yet to be identified. "It is very easy to be fooled into thinking that you have a real stem cell - said Robey - when it might not be like that".

All this sometimes leads to controversy, particularly when talking about mesenchymal stem cells, a diversified and multipotent category extracted from the bone marrow, which does not produce red blood cells. Currently, most researchers do not consider them stem cells (and many have stopped calling them that), but the historical confusion about what they are and what they do has made them "ripe for exploitation," Robey said. Unapproved stem cell clinics have taken advantage of their controversial status to treat thousands of people with ineffective, unproven, and potentially dangerous therapies. In fact, only a handful of stem cell treatments, using certified stem cells, are permitted by the Food and Drug Administration, and all involve some version of bone marrow or blood cell transplantation.

But for scientists observing current regulations, a broader definition for stem cells could be good news for medicine: it would mean that regenerative treatments should not only use stem populations, which in some cases may not exist. Instead, they could use more differentiated cells that meet stem cell criteria. Some researchers have decided not to consider staminism altogether as a determining factor when new drugs involving living cells arise. "It makes life easier," Clevers said.

"We have to be more open, he continued, accepting the fact that, in principle, any cell can be a stem cell".

Da:

http://www.lescienze.it/news/2018/12/10/news/definizione_cellula_staminale-4220495/?ref=nl-Le-Scienze_14-12-2018