I rischi dell'editing sul genoma delle gemelle cinesi / The risks of editing on the genome of Chinese twins

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Illustrazione dell'HIV nel sangue./  Illustration of HIV in the blood (Science Photo Library RF / AGF) 

La modifica del genoma delle due gemelle cinesi annunciata di recente aveva come obiettivo la produzione di una mutazione sul gene CCR5 che rende gli individui più resistenti al virus HIV. Ma ora molti scienziati s'interrogano sui rischi futuri per la salute delle bambine su altri fronti. E criticano anche le procedure di consenso informato che presentano molte lacune dal punto di vista etico.

Lo straordinario annuncio dello scienziato cinese He Jiankui, due settimane fa, di aver contribuito alla nascita dei primi bambini – due gemelle – con genomi modificati ha scioccato il mondo. Rimangono molte questioni aperte sugli esperimenti, ma tra le preoccupazioni principali dei ricercatori ci sono i potenziali effetti delle alterazioni genetiche sulla salute delle bambine.

Jiankui, ricercatore nel campo dell’editing genomico alla Southern University of Science and Technology of China a Shenzhen, afferma in diversi video su YouTube di aver impiantato in una donna embrioni modificati per disattivare un gene che permette all’HIV di infettare le cellule. Ha preso di mira questo gene, noto come CCR5, perché è ben studiato, e perché la sua mutazione offre protezione contro l’infezione da HIV, che in Cina ancora porta uno stigma sociale significativo.

Il gene CCR5 è stato oggetto di ricerche sin dalla metà degli anni novanta e riveste ruoli oltre l’HIV che gli scienziati stanno appena iniziando a capire. La perdita della funzione di CCR5 aumenta il rischio di reazioni gravi o fatali ad alcune malattie infettive, per esempio, e ha anche dimostrato di migliorare l’apprendimento nei topi.

Il gene bersaglio
La proteina CCR5 è espressa sulla superficie di alcune cellule immunitarie e l’HIV ne trae vantaggio per introdursi nelle cellule. Nel 1996, gli scienziati hanno identificato una mutazione, nota come CCR5-Δ32, che rende i portatori altamente resistenti all’HIV.

Il mese scorso, nel corso di una riunione di ricercatori di genomica a Hong Kong, He ha dichiarato che questa era la mutazione, presente naturalmente in circa il dieci per cento degli europei, che intendeva produrre nelle gemelle. Gli scienziati che hanno analizzato 

le diapositive della presentazione invece affermano che sembra aver prodotto tre diverse mutazioni nelle bambine. Si prevede che queste mutazioni abbiano disattivato il gene, dice Kiran Musunuru, genetista dell’Università della Pennsylvania a Philadelphia. Le diapositive della presentazione di He suggeriscono che entrambe le copie del gene sono state disabilitate in una delle gemelle. L’altra gemella sembra avere almeno una copia funzionante.

Anche se la mutazione CCR5-Δ32 disattiva il gene e rende le portatrici resistenti al ceppo dominante dell’HIV, negli ultimi due decenni decine di studi hanno dimostrato che CCR5 aiuta anche a proteggere polmoni, fegato e cervello durante alcune altre gravi infezioni e malattie croniche.

Ha un ruolo protettivo ben dimostrato nei confronti del virus West Nile, che è trasmesso dalle zanzare ed è comune in Europa, Africa e nelle Americhe. I sintomi non si manifestano nella maggior parte delle persone infettate, ma solo nel 20 per cento circa, con alcune complicazioni potenzialmente letali che si sviluppano nel tempo, come meningite o encefalite. Philip Murphy, immunologo del National Institute of Allergy and Infectious Diseases, nel Maryland, ha effettuato esperimenti che dimostrano che le persone senza un gene CCR5 funzionante hanno una probabilità quattro volte maggiore rispetto a quelle con il gene di sviluppare queste gravi condizioni. “Il deficit di CCR5 non è benigno”, afferma.

Murphy dice che la gemella con una copia del gene dovrebbe essere protetta da questi gravi effetti se contraesse il virus, ma l’altra gemella probabilmente avrebbe un rischio maggiore di complicanze se infettata.

Protezione dai virus
Il virus West Nile si trova raramente in Cina. Ma la proteina CCR5 interagisce anche con le proteine chiamate beta-chemochine che aiutano il corpo a predisporre una risposta immunitaria contro un gruppo di virus chiamati flavivirus. Questi includono virus trasmessi da zecche e virus che causano dengue e febbre gialla, così come il virus West Nile, dice Marcus Kaul, immunologo dell’Università della California a Riverside.

Gli studi hanno rilevato che le persone con CCR5-Δ32 hanno maggiori probabilità di contrarre l’encefalite grave da malattie trasmesse da zecche e di avere una reazione grave al vaccino per la febbre gialla. “L’assenza di CCR5 può avere gravi svantaggi”, afferma Kaul.

Anche l’influenza potrebbe rappresentare un rischio maggiore per le gemelle. Il lavoro sui topi ha dimostrato che la proteina CCR5 aiuta a reclutare le cellule immunitarie cruciali per combattere il virus nei polmoni. Senza il gene, questo sistema di difesa fallisce. Uno studio in Spagna ha rilevato che le persone con la delezione CCR5-Δ32 hanno una probabilità quattro volte superiore alla media di morire per influenza. E la Cina è un hot-spot per le epidemie d’influenza.

Gli scienziati hanno anche scoperto che, tra le persone con sclerosi multipla, quelle con delezione CCR5-Δ32 hanno il doppio delle probabilità di morire precocemente rispetto a quelle senza la mutazione. Quale ruolo potrebbe avere CCR5 in altre condizioni croniche, come epatite C e diabete, non è chiaro: gli studi non sono concordi nel dimostrare se aiuta, danneggia o non fa differenza rispetto a queste condizioni.

Ma, sulla base delle informazioni contenute nel modulo di consenso informato, nessuno di questi effetti sembra essere stato comunicato ai genitori delle ragazze né ad altre coppie che hanno partecipato agli esperimenti di He. La sua procedura di consenso informato “era un disastro”, afferma Megan Allyse, esperta di bioetica della Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota.

He non ha risposto alle molteplici richieste di commento da parte di “Nature”.

Miglioramenti del cervello?
Alcuni studi hanno dimostrato che il gene CCR5 difettoso può avere un effetto positivo, almeno nei topi. I roditori senza il gene hanno imparato a orientarsi nei labirinti e a ricordare stimoli dolorosi più velocemente dei roditori con il gene. Complessivamente, la delezione del gene ha migliorato la capacità cognitiva degli animali del 30-60 per cento, afferma Kevin Fox, neuroscienziato dell’Università di Cardiff, nel Regno Unito, e coautore dello studio. “L’effetto era notevole ed evidente”, dice.

Fox si chiede se le gemelle impareranno più velocemente di quanto avrebbero fatto senza la mutazione, mentre altri scienziati dubitano che la delezione del gene avrà un effetto significativo sull’apprendimento delle bambine. Centinaia e forse migliaia di geni contribuiscono all’intelligenza umana, afferma Kevin Mitchell, genetista del Trinity College di Dublino, in Irlanda. E l’effetto osservato nei topi potrebbe non tradursi negli esseri umani. La mutazione potrebbe anche avere un effetto negativo sulla cognizione, dice Mitchell: per esempio, se accelera la formazione della memoria, ma rende difficile filtrare i ricordi non importanti. “Anche se questa mutazione avesse un effetto cognitivo negli esseri umani così come nei topi, il che non è detto, non significa che sarebbe una buona cosa”, dice Mitchell.

Silva Alcino, neuroscienziata dell’Università della California di Los Angeles e coautrice di Fox, concorda sul fatto che qualsiasi effetto sarà probabilmente imprevedibile. “Nelle neuroscienze la delezione di questo recettore conferisce alcuni vantaggi e molto probabilmente porta anche a deficit in alcune forme di funzione cognitiva”, dice.

Murphy pensa che nonostante il numero sempre più grande di studi sulla mutazione, sia difficile trarre conclusioni sui suoi effetti complessivi. Solo un piccolo numero di persone ha la mutazione, il che rende difficile reclutare un gran numero di soggetti per gli studi. Tuttavia, le potenziali conseguenze della mancanza di un gene CCR5 funzionante sono probabilmente maggiori di quanto abbiamo stabilito finora, afferma Murphy. “Quello che sappiamo potrebbe essere la punta dell’iceberg”, dice.

ENGLISH

The modification of the recently announced twin Chinese genome aimed to produce a mutation on the CCR5 gene that makes individuals more resistant to HIV. But now many scientists question the future risks to the health of girls on other fronts. And they also criticize informed consent procedures that present many ethical gaps.

The extraordinary announcement of the Chinese scientist He Jiankui, two weeks ago, of having contributed to the birth of the first children - twins - with modified genomes has shocked the world. There remain many open questions on the experiments, but among the main concerns of the researchers are the potential effects of genetic alterations on the health of the girls.

Jiankui, a researcher in genomic editing at the Southern University of Science and Technology of China in Shenzhen, says in several videos on YouTube that he has implanted in a woman modified embryos to deactivate a gene that allows HIV to infect cells. He has targeted this gene, known as CCR5, because it is well studied, and because its mutation offers protection against HIV infection, which in China still carries a significant social stigma.

The CCR5 gene has been the subject of research since the mid-nineties and plays roles beyond HIV that scientists are just beginning to understand. The loss of CCR5 function increases the risk of serious or fatal reactions to some infectious diseases, for example, and has also been shown to improve learning in mice.

The target gene

The CCR5 protein is expressed on the surface of some immune cells and HIV benefits from it to enter the cells. In 1996, scientists identified a mutation, known as CCR5-Δ32, which makes carriers highly resistant to HIV.

Last month, during a meeting of genomics researchers in Hong Kong, He said that this was the mutation, naturally present in about ten percent of Europeans, that he intended to produce in the twins. Scientists who have analyzed the slides of the presentation instead say that it seems to have produced three different mutations in girls. These mutations are expected to deactivate the gene, says Kiran Musunuru, a University of Pennsylvania geneticist at Philadelphia. The presentation slides from He suggest that both copies of the gene were disabled in one of the twins. The other sister seems to have at least one working copy.

Although the CCR5-Δ32 mutation disables the gene and makes carriers resistant to the dominant strain of HIV, dozens of studies have shown in the last two decades that CCR5 also helps protect the lungs, liver and brain during some other serious infections and chronic diseases. .

It has a well-proven protective role against the West Nile virus, which is transmitted by mosquitoes and is common in Europe, Africa and the Americas. Symptoms do not occur in most people who are infected, but only about 20 percent, with some life-threatening complications that develop over time, such as meningitis or encephalitis. Philip Murphy, immunologist at the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Maryland, has carried out experiments that show that people without a functioning CCR5 gene are four times more likely than those with the gene to develop these serious conditions. "The CCR5 deficit is not benign," he says.

Murphy says that the twins with a copy of the gene should be protected from these serious effects if they contracted the virus, but the other twin probably would have a greater risk of complications if infected.

Protection against viruses

The West Nile virus is rarely found in China. But the CCR5 protein also interacts with proteins called beta-chemokines that help the body set up an immune response against a group of viruses called flaviviruses. These include viruses transmitted by ticks and viruses that cause dengue and yellow fever, as well as the West Nile virus, says Marcus Kaul, University of California immunologist at Riverside.

Studies have found that people with CCR5-Δ32 are more likely to contract severe tick-borne encephalitis and have a severe reaction to yellow fever vaccine. "The absence of CCR5 can have serious disadvantages," says Kaul.

Influenza could also be a greater risk for twins. The work on mice has shown that the CCR5 protein helps recruit crucial immune cells to fight the virus in the lungs. Without the gene, this defense system fails. A study in Spain found that people with CCR5-Δ32 deletion are four times more likely than dying from influenza. And China is a hot-spot for influenza epidemics.

Scientists have also found that, among people with multiple sclerosis, those with CCR5-Δ32 deletion are twice as likely to die early compared to those without the mutation. What role CCR5 could have in other chronic conditions, such as hepatitis C and diabetes, is unclear: studies do not agree to show whether it helps, harms, or makes no difference to these conditions.

But, based on the information contained in the informed consent form, none of these effects seems to have been communicated to the parents of the girls or to other couples who participated in He's experiments. His informed consent procedure "was a disaster," says Megan Allyse, a bioethics expert at the Mayo Clinic in Rochester, Minnesota.

He did not respond to the multiple requests for comment from "Nature".

Brain improvements?

Some studies have shown that the defective CCR5 gene can have a positive effect, at least in mice. Rodents without the gene have learned to orient themselves in labyrinths and to remember painful stimuli faster than rodents with the gene. Overall, gene deletion has improved the cognitive capacity of animals by 30 to 60 percent, says Kevin Fox, a neuroscientist at Cardiff University in the UK, and co-author of the study. "The effect was noticeable and obvious," he says.

Fox wonders if the twins will learn faster than they would have done without the mutation, while other scientists doubt that gene deletion will have a significant effect on girls' learning. Hundreds and perhaps thousands of genes contribute to human intelligence, says Kevin Mitchell, a geneticist at Trinity College, Dublin, Ireland. And the effect observed in mice could not translate into humans. Mutation could also have a negative effect on cognition, says Mitchell: for example, if it accelerates memory formation, it makes it difficult to filter out unimportant memories. "Although this mutation has a cognitive effect in humans as well as in mice, which is not stated, it does not mean it would be a good thing," says Mitchell.

Silva Alcino, a neuroscientist at the University of California in Los Angeles and co-author of Fox, agrees that any effect will probably be unpredictable. "In neuroscience the deletion of this receptor confers some advantages and most likely also leads to deficits in some forms of cognitive function," he says.

Murphy thinks that despite the growing number of mutation studies, it is difficult to draw conclusions about its overall effects. Only a small number of people have the mutation, which makes it difficult to recruit a large number of subjects for studies. However, the potential consequences of the lack of a functioning CCR5 gene are probably greater than we have established so far, says Murphy. "What we know could be the tip of the iceberg," he says.

Da:

http://www.lescienze.it/news/2018/12/14/news/editing_genoma_gemelle_cinesi-4225763/?ref=nl-Le-Scienze_21-12-2018