Two controversial stem cell trials could harm patients, critics say. / Due studi sulle cellule staminali controversi potrebbero danneggiare i pazienti, sostengono i critici.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Replacing a failing windpipe, or trachea, with one partially made from a patient's own stem cells once looked like the cutting edge of regenerative medicine. But the concept took a severe blow in 2016 with the dramatic fall of Paolo Macchiarini, a surgeon at the Karolinska Institute (KI) in Stockholm. Macchiarini was fired by KI for scientific negligence and has been found guilty of misconduct in more than half a dozen papers. Most of his patients have died, and Swedish prosecutors are considering whether to reopen a criminal case against him that was closed last October.

But is the idea underlying Macchiarini's work—"seeding" a scaffold with a patient's own stem cells, in hopes of regenerating a healthy, functional organ—still worth testing in patients? That's the question facing scientists in the United Kingdom, where two trials of stem cell–based larynx (voice box) and trachea transplants are planned but on hold in the wake of the scandal.

Both studies, led by former Macchiarini collaborator and University College London (UCL) laryngologist Martin Birchall, received approval from the Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency more than 2 years ago and have obtained close to £5 million from U.K. funding agencies. An independent inquiry last year concluded there was no reason to cancel the trials, and UCL says they can proceed.

But some scientists say the studies, like Macchiarini's operations, are based on flimsy evidence and could harm patients. In November 2017, cellular and molecular biologist Patricia Murray and biochemist Raphaël Lévy of the University of Liverpool filed a detailed complaint with the U.K. Parliament's Science and Technology Committee, which is holding an inquiry into research integrity, in an effort to stop the studies. (They followed up with a second submission in January.) "I'd really like to see [the trials] taken off the table completely," Murray says. So would head and neck surgeon Pierre Delaere of the Catholic University of Leuven in Belgium, a ferocious critic of the trachea transplants long before Macchiarini's downfall.

Birchall did not respond to requests for comment; UCL has submitted a response to Parliament but said it could not answer questions pending the completion of the inquiry.

In the studies, a larynx or trachea would be taken from a donor and all its cells removed using detergents and enzymes. The outside of the structure would be repopulated with mesenchymal stem cells from the patient's own bone marrow, and the inside seeded with their epithelial cells. Then it would be grafted into the patient.

Birchall and Macchiarini first used this procedure to replace one of the bronchi—the ducts leading from the trachea to the lungs—in a patient in Barcelona, Spain, in 2008, a case globally publicized as heralding a new era of regenerative medicine. The duo replaced a child's trachea with the technique in 2010 before going their separate ways, reportedly amid a patent conflict. Macchiarini operated on more than a dozen other patients, but switched to using tracheas made from a polymer instead of donor organs in 2011. Meanwhile, the UCL team gave donor tracheas to two more children in the United Kingdom, and a UCL surgeon attended when Macchiarini operated in Italy on a U.K. adult.

So far, the operations occurred under "compassionate use" guidelines, which allow doctors to try untested treatments in patients with a serious or life-threatening illness when there are no other options. The clinical trials are designed to examine safety and effectiveness more rigorously. INSPIRE, a collaboration between UCL and regenerative medicine company Videregen, intends to recruit four patients suffering from narrowing or softening of the trachea, while a study named RegenVox would recruit 10 patients with similar defects in the larynx. Later, UCL and Videregen plan to lead a Europe-wide trial in 48 patients, which was awarded €6.8 million under Europe's Horizon 2020 funding program in 2015.

Delaere has long claimed that there is no evidence that stem cells can grow into new tissues on a decellularized or polymer trachea, calling the idea "completely unrealistic." In 2015, he accused Macchiarini and Birchall of misconduct in an eight-page document sent to UCL, KI, and two scientific journals, suggesting the pair was guilty of "the biggest lie in medical history."

I just don't see why there's a need to rush into these things until clear evidence is brought to bear.

John Rasko, Royal Prince Alfred Hospital

UCL set up a panel to examine Delaere's claims. Its 2015 report has not been made public, but a draft version seen by Science cleared Birchall and a UCL collaborator. But the report did cite a "misleading element" in a 2012 paper in The Lancet describing a patient given a tissue-engineered trachea. It said that, although there was no "deliberate fraud or intent to mislead," Birchall did not sufficiently acknowledge that the patient's recovery may have been aided by procedures not directly related to the stem cells, namely the introduction of a stent and a "tissue wrap" to support the transplant. The report also said Birchall had failed to present evidence that the stem cells "played any therapeutic role," and that he should be more careful in his papers and receive "education and training," lest he "jeopardise his future research efforts and subject both himself and UCL to reputational risk."

After Macchiarini's firing the next year, UCL put the trials on hold while another panel investigated UCL's relationship with Macchiarini. In September 2017, that group concluded that the trials had the appropriate approvals in place and should go ahead. It didn't examine the preclinical evidence underlying the studies in detail, however.

Murray and Lévy's submissions to the parliamentary committee echo Delaere's concerns and add several accusations. They say the five compassionate-use cases show that the procedure doesn't work and isn't safe. In two patients the transplanted trachea collapsed, and one died soon afterward; the other required further surgery and died some months later. Neither was in immediate danger of losing their lives before the transplants, the duo says, based on evidence from UCL's 2017 inquiry and a BBC documentary featuring one of the patients.

The duo also charges that Birchall's team provided inaccurate descriptions of its patients to funders and regulators. For example, in an application to the U.K. Medical Research Council obtained by German blogger Leonid Schneider, the researchers write that one of their patients "died of non-graft related causes," but in a recent case study in Stem Cells Translational Medicine, the team concludes that the death may have been the result of a failure of the transplant.

Animal studies underlying the procedure have problems as well, Murray and Lévy say. One key paper investigating the procedure in pigs provides "insufficient evidence to support the authors' claims," they write. They also assert that identical images showing transplanted larynxes appear to have been used in two separate papers, even though the papers describe distinct surgical procedures. Murray says the duo has referred the case to UCL as potential research misconduct, and that the university has told her it will look into the matter.

Birchall's statements on what the stem cells actually do contradict each other, Murray and Lévy add. Some documents, including the RegenVox trial's entry on ClinicalTrials.gov, state that they form new cartilage, but in one of the pig studies of larynx transplants, the authors acknowledge that they were unable to follow the fate of the stem cells and found "no evidence of regeneration of the de-cellularised cartilage."

UCL's response to the Science and Technology Committee, which is public, says that the deceased patients would also have died without treatment, and that the transplants offered them a chance to live longer. That three of five patients remain alive today supports the case for formal clinical trials, UCL says. When introducing new technologies, "It is rare for everything to work perfectly [the] first time," the university writes, "and the introduction of tissue engineered treatments is no exception." As to the animal studies, UCL doesn't address many of the issues raised by Murray and Lévy but says its researchers "have done as much as they can already to show safety and efficacy in animals," and further animal work would be unethical.

Other scientists say the jury is still out on the effects of stem cells in these kinds of grafts. "The impact of seeded cells for us is unclear at this point," says Tendy Chiang, a pediatric otolaryngologist at Nationwide Children's Hospital and The Ohio State University in Columbus, who is conducting preclinical research into tissue-engineered trachea transplants.

John Rasko, a clinical hematologist and pathologist at Royal Prince Alfred Hospital in Sydney, Australia, says U.K. funding bodies have a "declared enthusiasm" for research on stem cell therapy. But given the issues raised by critics, "to now have this substantial investment in Birchall and others' trials in the U.K. is something of concern," says Rasko, who is president-elect of the International Society for Cellular Therapy but says he's speaking in a personal capacity. "I just don't see why there's a need to rush into these things until clear evidence is brought to bear," he adds.

Once people were seeing pictures of the patients, maybe no one's really looking at the hard evidence so much anymore.

Patricia Murray, University of Liverpool

The parliamentary committee is expected to publish its report in the next few months, but it appears unlikely to render any judgment about Birchall's trials. A source at the committee says the inquiry's intention is to examine how institutions respond to allegations of research misconduct, rather than to investigate any particular case.

What will happen to the studies remains unclear. In the wake of UCL's 2017 inquiry, the INSPIRE consortium decided to conduct a further risk assessment. As a result, say spokespeople for the Cell and Gene Therapy Catapult, a nonprofit center that serves as the trial's sponsor, the group has decided to "gather more data" and "will only recommend the restart of any trials … if supported by expert opinion with regulatory and ethical approval." UCL did not respond to questions about the future of the RegenVox trial, but for now it remains listed as "suspended" on the university's website.

Murray says Macchiarini and Birchall both rode on the high hopes for stem cells. Media stories about their operations—sometimes with photos of patients taken shortly after surgery—projected an air of success that blinded even respected institutes and funders to potential flaws in the research, she says: "Once people were seeing pictures of the patients, maybe no one's really looking at the hard evidence so much anymore."

ITALIANO

Sostituire una trachea difettosa, o trachea, con una parzialmente fatta dalle cellule staminali di un paziente una volta sembrava la punta di diamante della medicina rigenerativa. Ma il concetto ha preso un duro colpo nel 2016 con la drammatica caduta di Paolo Macchiarini, un chirurgo al Karolinska Institute (KI) di Stoccolma. Macchiarini è stato licenziato dal KI per negligenza scientifica ed è stato giudicato colpevole di cattiva condotta in più di mezza dozzina di documenti. La maggior parte dei suoi pazienti sono morti e i pubblici ministeri svedesi stanno valutando se riaprire un procedimento penale contro di lui che è stato chiuso lo scorso ottobre.

Ma l'idea alla base del lavoro di Macchiarini - "seminare" un'impalcatura con le proprie cellule staminali del paziente, nella speranza di rigenerare un organo sano e funzionale - vale ancora la pena di essere testata nei pazienti? Questa è la domanda che devono affrontare gli scienziati nel Regno Unito, dove due prove di laringe a base di cellule staminali (casella vocale) e trapianti di trachea sono pianificate ma sospese in seguito allo scandalo.

Entrambi gli studi, guidati dall'ex collaboratore di Macchiarini e dal Laringologo dell'Università dell'Università di Londra (UCL) Martin Birchall, hanno ricevuto l'approvazione dall'agenzia di regolamentazione dei prodotti medicali e sanitari più di 2 anni fa e hanno ottenuto quasi 5 milioni di sterline da agenzie di finanziamento statunitensi. Un'indagine indipendente dello scorso anno ha concluso che non vi era alcun motivo per annullare le prove e l'UCL afferma che possono procedere.

Ma alcuni scienziati dicono che gli studi, come le operazioni di Macchiarini, sono basati su prove inconsistenti e potrebbero danneggiare i pazienti. Nel novembre 2017, la biologa cellulare e molecolare Patricia Murray e il biochimico Raphaël Lévy dell'Università di Liverpool hanno presentato una denuncia dettagliata al Comitato scientifico e tecnologico del Parlamento, che sta conducendo un'inchiesta sull'integrità della ricerca, nel tentativo di fermare gli studi. (Seguirono una seconda sottomissione a gennaio.) "Mi piacerebbe davvero vedere [le prove] completamente tolte dal tavolo", dice Murray. Così avrebbe fatto il chirurgo capo  Pierre Delaere dell'università cattolica di Leuven in Belgio, un feroce critico dei trapianti di trachea molto prima della caduta di Macchiarini.

Birchall non ha risposto alle richieste di commento; L'UCL ha presentato una risposta al Parlamento ma ha affermato di non poter rispondere alle domande in attesa del completamento dell'indagine.

Negli studi, una laringe o una trachea verrebbero prese da un donatore e tutte le sue cellule rimosse usando detergenti ed enzimi. L'esterno della struttura verrebbe ripopolato con cellule staminali mesenchimali dal midollo osseo del paziente e l'interno seminato con le loro cellule epiteliali. Quindi sarebbe innestato nel paziente.

Birchall e Macchiarini hanno usato questa procedura per sostituire uno dei bronchi - i dotti che conducono dalla trachea ai polmoni - in un paziente a Barcellona, ​​in Spagna, nel 2008, un caso pubblicizzato a livello mondiale come una nuova era della medicina rigenerativa. Il duo ha sostituito la trachea di un bambino con la tecnica nel 2010 prima di andare in modo separato, secondo quanto riferito in un conflitto di brevetti. Macchiarini operò su più di una dozzina di altri pazienti, ma passò a usare trachea fatta da un polimero invece di organi donatori nel 2011. Nel frattempo, il gruppo dell'UCL donò traccie di donatori a due altri bambini nel Regno Unito, e un chirurgo UCL assistette quando Macchiarini operato in Italia su un adulto del Regno Unito.

Finora, le operazioni si sono verificate secondo le linee guida "uso compassionevole", che consentono ai medici di provare trattamenti non testati in pazienti con una malattia grave o pericolosa per la vita quando non ci sono altre opzioni. Le sperimentazioni cliniche sono progettate per esaminare la sicurezza e l'efficacia in modo più rigoroso. INSPIRE, una collaborazione tra UCL e Videregen, azienda di medicina rigenerativa, intende assumere quattro pazienti che soffrono di restringimento o rammollimento della trachea, mentre uno studio denominato RegenVox recluterebbe 10 pazienti con difetti simili nella laringe. Successivamente, UCL e Videregen hanno in programma di condurre una sperimentazione a livello europeo in 48 pazienti, che ha ricevuto 6,8 milioni di euro nell'ambito del programma di finanziamento Horizon 2020 in Europa nel 2015.

Delaere sostiene da tempo che non ci sono prove che le cellule staminali possano crescere in nuovi tessuti su una trachea decellularizzata o polimerica, definendo l'idea "del tutto irrealistica". Nel 2015, ha accusato Macchiarini e Birchall di cattiva condotta in un documento di otto pagine inviato a UCL, KI, e due riviste scientifiche, suggerendo che la coppia era colpevole di "la più grande bugia nella storia della medicina".

Non capisco perché ci sia bisogno di precipitarsi in queste cose fino a quando non verranno fornite prove chiare.

UCL ha istituito un gruppo per esaminare le affermazioni di Delaere. Il suo rapporto del 2015 non è stato reso pubblico, ma una bozza di versione vista da Science ha chiarito Birchall e un collaboratore dell'UCL. Ma il rapporto ha citato un "elemento fuorviante" in un documento del 2012 su The Lancet che descrive un paziente che ha ricevuto una trachea ingegnerizzata per via tissutale. Diceva che, sebbene non ci fossero "intenzioni fraudolente o intenzioni di fuorviare", Birchall non ha riconosciuto a sufficienza che il recupero del paziente possa essere stato aiutato da procedure non direttamente correlate alle cellule staminali, vale a dire l'introduzione di uno stent e un "tessuto" da avvolgere "per sostenere il trapianto. Il rapporto ha anche detto che Birchall non ha presentato prove del fatto che le cellule staminali "hanno svolto un ruolo terapeutico" e che dovrebbe essere più attento nei suoi studi e ricevere "istruzione e formazione", per non "mettere a repentaglio i suoi futuri sforzi di ricerca e sottoporre entrambi se stesso e UCL a rischio di reputazione ".

Dopo la denuncia di Macchiarini l'anno successivo, l'UCL ha sospeso le prove mentre un'altra giuria ha indagato sulla relazione dell'UCL con Macchiarini. Nel settembre 2017, tale gruppo ha concluso che le prove avevano le approvazioni appropriate in atto e dovrebbero andare avanti. Tuttavia, non ha esaminato le prove precliniche alla base degli studi in dettaglio.

Le dichiarazioni di Murray e Lévy alla commissione parlamentare rispondono alle preoccupazioni di Delaere e aggiungono diverse accuse. Dicono che i cinque casi di uso compassionevole mostrano che la procedura non funziona e non è sicura. In due pazienti la trachea trapiantata è crollata e uno è morto poco dopo; l'altro richiedeva un ulteriore intervento chirurgico e morì alcuni mesi dopo. Nessuno dei due era nell'immediato pericolo di perdere la vita prima dei trapianti, dice il duo, basandosi sulle prove dell'inchiesta dell'UCL del 2017 e su un documentario della BBC che mostrava uno dei pazienti.

Il duo accusa anche che il gruppo di Birchall ha fornito descrizioni inaccurate dei suoi pazienti a finanziatori e autorità di regolamentazione. Ad esempio, in una domanda al Consiglio di ricerca medica del Regno Unito, ottenuta dal blogger tedesco Leonid Schneider, i ricercatori scrivono che uno dei loro pazienti "è morto per cause non correlate all'innesto", ma in un recente caso di studio sulla medicina traslazionale delle cellule staminali, il gruppo conclude che la morte potrebbe essere stata il risultato di un fallimento del trapianto.

Anche gli studi sugli animali alla base della procedura hanno problemi, affermano Murray e Lévy. Un documento chiave che studia la procedura nei maiali fornisce "prove insufficienti a sostegno delle affermazioni degli autori", scrivono. Inoltre affermano che immagini identiche che mostrano laringe trapiantata sembrano essere state usate in due documenti separati, anche se i fogli descrivono distinte procedure chirurgiche. Murray dice che il duo ha rinviato il caso alla UCL come una potenziale cattiva condotta alla ricerca, e che l'università le ha detto che esaminerà la questione.

Le dichiarazioni di Birchall su ciò che le cellule staminali effettivamente fanno si contraddicono a vicenda, aggiungono Murray e Lévy. Alcuni documenti, incluso l'ingresso dello studio di RegenVox su ClinicalTrials.gov, affermano che formano una nuova cartilagine, ma in uno degli studi sui maiali dei trapianti di laringe, gli autori riconoscono che non erano in grado di seguire il destino delle cellule staminali e hanno scoperto "non c'è  evidenza di rigenerazione della cartilagine decellularizzata. "

La risposta dell'UCL al comitato scientifico e tecnologico, che è pubblico, afferma che anche i pazienti deceduti sarebbero morti senza trattamento e che i trapianti offrivano loro la possibilità di vivere più a lungo. Quel tre su cinque pazienti rimane vivo oggi supporta il caso di studi clinici formali, dice UCL. Quando si introducono nuove tecnologie, "È raro che tutto funzioni alla perfezione [la] prima volta", scrive l'università, "e l'introduzione di trattamenti di ingegneria tessutale non fa eccezione". Per quanto riguarda gli studi sugli animali, la UCL non affronta molte delle questioni sollevate da Murray e Lévy, ma afferma che i suoi ricercatori "hanno fatto tutto il possibile per dimostrare sicurezza ed efficacia negli animali", e un ulteriore lavoro sugli animali non sarebbe etico.

Altri scienziati dicono che la giuria è ancora fuori sugli effetti delle cellule staminali in questi tipi di innesti. "L'impatto delle cellule seminate per noi non è chiaro a questo punto", dice Tendy Chiang, otorinolaringoiatra pediatrica al Nationwide Children's Hospital e The Ohio State University di Columbus, che sta conducendo ricerche precliniche su trapianti di trachea ingegnerizzati con tessuti.

John Rasko, ematologo e patologo clinico presso il Royal Prince Alfred Hospital di Sydney, in Australia, afferma che gli organismi di finanziamento del Regno Unito hanno un "entusiasmo dichiarato" per la ricerca sulla terapia con cellule staminali. Ma viste le questioni sollevate dai critici, "per ora questo sostanziale investimento in Birchall e negli altri processi nel Regno Unito è fonte di preoccupazione", dice Rasko, che è presidente eletto della Società internazionale per la terapia cellulare ma dice che sta parlando in una capacità personale. "Semplicemente non capisco perché ci sia bisogno di precipitarsi in queste cose fino a quando non verranno fornite prove chiare", aggiunge.

Una volta che le persone vedevano le immagini dei pazienti, forse nessuno guardava più tanto alle prove concrete.

Patricia Murray, Università di Liverpool

Il comitato parlamentare dovrebbe pubblicare la sua relazione nei prossimi mesi, ma sembra improbabile che possa dare un giudizio sui processi di Birchall. Una fonte del comitato afferma che l'intenzione dell'indagine è di esaminare in che modo le istituzioni rispondono alle accuse di cattiva condotta della ricerca, piuttosto che indagare su un caso particolare.

Ciò che accadrà agli studi non è chiaro. Sulla scia dell'indagine dell'UCL del 2017, il consorzio INSPIRE ha deciso di condurre un'ulteriore valutazione del rischio. Di conseguenza, dicono i portavoce della Cell and Gene Therapy Catapult, un centro senza scopo di lucro che funge da sponsor della sperimentazione, il gruppo ha deciso di "raccogliere più dati" e "raccomanderà solo il riavvio di qualsiasi sperimentazione ... se supportato dall'opinione degli esperti con approvazione normativa ed etica. " UCL non ha risposto alle domande sul futuro del processo RegenVox, ma per ora rimane elencato come "sospeso" sul sito web dell'università.

Murray dice che Macchiarini e Birchall hanno cavalcato le alte speranze per le cellule staminali. Le storie dei media sulle loro operazioni - a volte con foto di pazienti prelevati poco dopo l'intervento - hanno proiettato un'aura di successo che ha accecato istituti e finanziatori rispettati a potenziali difetti della ricerca, dice: "Una volta le persone vedevano le immagini dei pazienti, forse no si sta davvero guardando così tanto alle prove concrete. "

Da:

http://www.sciencemag.org/news/2018/03/two-controversial-stem-cell-trials-could-harm-patients-critics-say?utm_campaign=news_daily_2018-03-29&et_rid=344224141&et_cid=1940962