Malattie neuro-degenerative: un farmaco blocca la progressione della CLN2 / Neuro-degenerative diseases: a drug blocks the progression of CLN2

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un nuovo farmaco si è dimostrato in grado di bloccare la progressione della Cln2, una malattia neurodegenerativa. La sperimentazione è stata condotta in Inghilterra, Germania, Usa e Italia al Bambino Gesù.

 Era una patologia rara senza terapia. Ma oggi la ceriodolipofuscinosi neuronale di tipo 2 (CLN2), malattia degenerativa che porta alla distruzione del sistema nervoso centrale dei bambini, può essere bloccata da un nuovo farmaco che rimpiazza l’enzima di cui questi pazienti sono carenti. La sperimentazione della terapia è stata condotta su 23 bambini in 4 diversi Centri internazionali, tra cui l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù per l’Italia. I risultati che ne documentano l’efficacia sono stati appena pubblicati sulla rivista scientifica New England Journal of Medicine.

Lo studio, durato 3 anni, ha coinvolto in fase 1 (prima somministrazione di un farmaco negli umani) 23 bambini di varie nazionalità affetti da CLN2 allo stadio iniziale-intermedio. La sperimentazione internazionale è stata condotta, in parallelo, in 4 diversi Centri: l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma; il Centro Medico Universitario Hamburg-Eppendorf di Amburgo (Germania); l’Ospedale Great Hormond Street di Londra (Regno Unito) e il Nationwide Children’s Hospital della Ohio State University a Columbus (USA). Al Bambino Gesù lo studio ha riguardato 6 bambini presi in carico nel Dipartimento di Neuroscienze e Neuroriabilitazione con la collaborazione del Clinical Trial Center e di gruppi di ricercatori che si sono occupati di valutare i pazienti e di analizzare i risultati.

A tutti i bambini dello studio è stato infuso, direttamente a livello cerebrale, il farmaco contenente un principio attivo, chiamato cerliponase alfa, che sostituisce l’enzima carente nelle persone colpite da CLN2. L’effetto della terapia è stato considerato clinicamente significativo: l’87% dei bambini che hanno completato il trial non ha, infatti, subìto il declino motorio e del linguaggio atteso nella naturale evoluzione della patologia. “Abbiamo documentato che questo farmaco può arrestare la progressione della malattia, ma non ristabilire le condizioni neurologiche originarie del bambino”, sottolinea Nicola Specchio, responsabile di Epilessie rare e complesse del Bambino Gesù. “Per garantire ai pazienti una qualità di vita ottimale è quindi fondamentale la diagnosi precoce”.

La terapia ha già ottenuto l’approvazione della FDA – Food and Drug Administration, l’ente governativo statunitense che si occupa della regolamentazione dei prodotti alimentari e farmaceutici e dell’EMA – Agenzia europea per i medicinali, l’agenzia dell’Unione Europea per la valutazione dei farmaci. Dunque anche altri bambini, nel mondo, stanno beneficiando della sua efficacia documentata.

La ceroidolipofuscinosi neuronale di tipo 2 è una malattia degenerativa rara del sistema nervoso centrale che inizia a manifestarsi nei bambini di 2 o 3 anni di età. Appartiene alla famiglia delle ceroidolipofuscinosi neuronali, una decina di forme che in Italia, complessivamente, riguardano circa 1 persona ogni 100.000 nuovi nati. La CLN2 è dovuta alle mutazioni di un gene chiamato TPP1 e viene ereditata con “modalità autosomica recessiva”: ciò significa che se entrambi i genitori presentano una sola copia del gene mutato (sono, cioè, portatori sani della malattia), il figlio avrà una probabilità del 25% di essere malato, ovvero di ereditare entrambe le copie del gene TPP1 anomalo. L’alterazione del gene responsabile porta a una riduzione della sintesi di un enzima, il tripeptidil-peptidasi 1 (TPP1), necessario al normale funzionamento del cervello. Il deficit dell’enzima TPP1 causa, a sua volta, l’accumulo di una proteina, la lipofuscina, all’interno delle cellule, determinando morte neuronale e degenerazione celebrale.

I bambini colpiti da questa malattia sembrano inizialmente sani, ma attorno al secondo anno di vita cominciano a manifestare i primi sintomi: ritardo di acquisizione del linguaggio e crisi epilettiche. In seguito le crisi diventano più frequenti, spaziando da convulsioni a episodi di natura mioclonica (spasmi muscolari violenti); compaiono disturbi della deambulazione con problemi di equilibrio; si manifestano difficoltà visive che gradualmente portano alla cecità e un progressivo deficit cognitivo. I bambini perdono tutte le competenze acquisite fino a raggiungere una condizione di vera e propria demenza. Il decorso della malattia è molto rapido.

“L’aspettativa di vita dei piccoli pazienti affetti da quella che fino ad ora è stata una malattia senza cura è purtroppo molto ridotta”, aggiunge Specchio. “Oggi, grazie alla nuova terapia enzimatica sostitutiva, per i bambini e le loro famiglie si apre una nuova epoca. Se diagnosticati e trattati precocemente, prima che la malattia produca i suoi danni, questi bambini potranno infatti condurre una vita normale o solo con minime disabilità. Per questo motivo è ipotizzabile l’inserimento della CLN2 tra le malattie ricercate attraverso lo screening neonatale”.

ENGLISH

A new drug has been shown to block the progression of Cln2, a neurodegenerative disease. The experimentation was conducted in England, Germany, USA and Italy to the Child Jesus.

It was a rare condition without therapy. But today type 2 neuronal cerebro-duscinosis (CLN2), a degenerative disease that leads to the destruction of children's central nervous system, can be blocked by a new drug that replaces the enzyme that these patients lack. The testing of the therapy was conducted on 23 children in 4 different international centers, including the Bambino Gesù Pediatric Hospital for Italy. The results that document its effectiveness have just been published in the scientific journal New England Journal of Medicine.

The 3-year study involved 23 children of various nationalities with CLN2 in the initial-intermediate stage in phase 1 (the first administration of a drug in humans). The international experimentation was conducted, in parallel, in 4 different Centers: the Bambino Gesù Pediatric Hospital in Rome; the Hamburg-Eppendorf University Medical Center in Hamburg (Germany); the Great Hormond Street Hospital in London (United Kingdom) and the Nationwide Children's Hospital of Ohio State University in Columbus (USA). To the Child Jesus, the study involved 6 children in the Department of Neuroscience and Neurorehabilitation with the collaboration of the Clinical Trial Center and groups of researchers who took care of evaluating patients and analyzing the results.

All the children in the study were infused directly in the brain, the drug containing an active ingredient called cerliponase alfa, which replaces the enzyme deficient in people affected by CLN2. The effect of the therapy was considered clinically significant: 87% of the children who completed the trial did not, in fact, undergo the motor decline and the expected language in the natural evolution of the disease. "We have documented that this drug can stop the progression of the disease, but does not restore the child's original neurological conditions", emphasizes Nicola Specchio, responsible for rare and complex Epilepsies of the Infant Jesus. "To ensure patients an optimal quality of life is therefore fundamental early diagnosis ".

The therapy has already obtained the approval of the FDA - Food and Drug Administration, the US government agency that deals with the regulation of food and pharmaceutical products and the EMA - European Medicines Agency, the agency of the European Union for the evaluation of drugs. Therefore also other children in the world are benefiting from its documented efficacy.

Neuronal type 2 ceroidolipofuscinosis is a rare degenerative disease of the central nervous system that begins to occur in children 2 or 3 years of age. It belongs to the family of neuronal ceroidolipofuscinoses, a dozen forms that in Italy, overall, concern about 1 person per 100,000 newborns. CLN2 is due to mutations of a gene called TPP1 and is inherited as an "autosomal recessive mode": this means that if both parents have only one copy of the mutated gene (ie, they are healthy carriers of the disease), the child will have a 25% chance of being ill, ie to inherit both copies of the abnormal TPP1 gene. The alteration of the responsible gene leads to a reduction of the synthesis of an enzyme, the tripeptidyl-peptidase 1 (TPP1), necessary for the normal functioning of the brain. The deficiency of the TPP1 enzyme causes, in turn, the accumulation of a protein, lipofuscin, inside cells, resulting in neuronal death and brain degeneration.

The children affected by this disease seem initially healthy, but around the second year of life they begin to show the first symptoms: delay in language acquisition and epileptic seizures. Later the crises become more frequent, ranging from convulsions to episodes of myoclonic nature (violent muscular spasms); gait disturbances appear with balance problems; there are visual difficulties that gradually lead to blindness and a progressive cognitive deficit. Children lose all the skills acquired until they reach a condition of real dementia. The course of the disease is very rapid.

"The life expectancy of the young patients affected by what until now has been an illness without care is unfortunately very limited," adds Specchio. "Today, thanks to the new enzyme replacement therapy, a new era opens for children and their families. If diagnosed and treated early, before the disease produces its damage, these children can in fact lead a normal life or only with minimal disability. For this reason it is conceivable to insert CLN2 among the diseases sought through neonatal screening ".

Da:

https://www.galileonet.it/2018/05/80890/