Spliceosoma, il sarto che taglia e cuce l’informazione genetica / Spliceosoma, the tailor who cuts and sews genetic information

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le simulazioni molecolari rivelano i movimenti del cuore dello spliceosoma necessari e funzionali al ‘taglia a cuci’ dell’informazione genetica

Il ‘taglia e cuci’ dell’informazione genetica / Molecular simulations reveal the movements of the heart of the spliceosome necessary and functional to the 'cut to sew' of genetic information. The 'cut and sew' of genetic information

Per la prima volta una ricerca fa luce sul funzionamento di un complesso sistema cellulare, lo spliceosoma, i cui difetti sono coinvolti in più di 200 malattie

Una raffinata simulazione al computer ha permesso ai ricercatori della Sissa e dell’Istituto officina dei materiali del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Iom) di far luce, per la prima volta al mondo a livello atomico, sul funzionamento di un sistema biologico importantissimo, il cui nome è spliceosoma, che lavora come il più abile maestro di atelier. Lo spliceosoma è composto da 5 filamenti di RNA e centinaia di proteine. I ricercatori hanno scoperto che tra questi elementi la proteina Spp42 del lievito (la cui corrispondente nell’uomo si chiama Prp8) coordina i diversi componenti che, tutti assieme, maneggiano i loro strumenti di sartoria per portare a termine un minutissimo processo di taglia e cuci grazie al quale l’informazione genetica può essere correttamente trasformata in un prodotto di perfetta fattura e quindi funzionante, come le proteine. Un processo cellulare molto delicato, il cui difetto è alla base di più 200 malattie nell’uomo, tra cui alcuni tipi di cancro. La comprensione del funzionamento delle componenti dello spliceosoma potrebbe essere di basilare importanza per la cura di queste patologie, ad esempio per lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di regolare e modulare l’attività di questi ‘sarti molecolari’. La ricerca è appena stata pubblicata sulla rivista Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America (Pnas).

Per dar vita al suo prodotto finale, un gene deve essere prima di tutto copiato da uno specifico apparato. La copia, denominata RNA messaggero o mRNA, è incaricata di trasportare l’informazione contenuta nel DNA agli altri apparati della cellula dove viene trasformata in proteine. “L’RNA messaggero che viene copiato dal gene è in una forma prematura e deve però essere profondamente rimaneggiato”, spiega Lorenzo Casalino della Sissa e primo autore della ricerca. “Nel gene ci sono infatti delle zone che codificano per le proteine, dette esoni, e delle altre che invece non contengono tale informazione, gli introni. Per avere una molecola in grado di trasportare un’informazione in maniera utile, precisa ed efficace, questi ultimi devono essere eliminati dal RNA per trasformarlo in mRNA maturo”. Si tratta di un processo di taglio e cucito precisissimo, spiega il ricercatore, perché il minimo errore può alterare l’informazione, con effetti anche gravi per l’attività della cellula e la salute dell’intero organismo. Prova ne sia che un difetto nello splicing, questo il nome di questo procedimento, è collegato, come detto, a numerosissime malattie, tra cui alcuni tipi di leucemia.

Luci puntate sul grande sarto

“Con una simulazione al computer molto lunga e davvero complessa, lavorando su un modello proveniente dal lievito, siamo riusciti a far luce sul fulcro dello spliceosoma. Abbiamo simulato e analizzato i movimenti di uno specifico nucleo proteico di questo sistema, capendone così il ruolo e stabilendo che una proteina, chiamata Spp42 (Prp8 nell’uomo), svolge una funzione fondamentale. Dalla sua azione, in sostanza, dipende il movimento e quindi il funzionamento di tutti gli altri componenti dello spliceosoma, ovvero di un enorme macchinario composto da più di 100 proteine e 5 altri filamenti di RNA”, chiarisce Alessandra Magistrato del Cnr-Iom, responsabile della ricerca. “È la prima volta al mondo che vengono effettuate simulazioni su scala atomica di questo sistema fornendo importanti informazioni che contribuiscono a colmare le lacune di moderne tecniche d’indagine strutturale come, in questo caso, la crio-microscopia elettronica”.

Verso il drug design

“Visto il ruolo cruciale svolto da questo sistema, e il suo coinvolgimento in diverse patologie, c’è un forte interesse a comprenderne struttura e azione”, spiegano Casalino e Magistrato. “Abbiamo studiato questo complesso nel lievito, su cui possedevamo le prime informazioni strutturali. Il nostro è un primo passo che ha richiesto anni di lavoro per arrivare a capire gli elementi di base, utili a comprendere anche il funzionamento dello spliceosoma umano”. Capire precisamente in quali parti il meccanismo risulti difettoso in caso di malattia, potrebbe permettere ai ricercatori di sviluppare dei farmaci che ne regolino l’azione, funzionando così da efficaci terapie. Concludono i ricercatori “Noi stessi ci stiamo muovendo in questa direzione. Molto resta da fare, ma la strada è affascinante e molto promettente”.

ENGLISH

For the first time a research sheds light on the functioning of a complex cellular system, the spliceosome, whose defects are involved in more than 200 diseases

A refined computer simulation allowed the researchers of Sissa and the Institute of materials workshop of the National Research Council (CNR-IOM) to shed light, for the first time in the world at the atomic level, on the functioning of a very important biological system, whose name is spliceosoma, who works as the most skilled atelier teacher. The spliceosome is composed of 5 strands of RNA and hundreds of proteins. The researchers found that among these elements the protein Spp42 of yeast (whose human correspondent is called Prp8) coordinates the different components that, all together, manage their tailoring tools to complete a very minute cutting and sewing process. thanks to which the genetic information can be correctly transformed into a product of perfect workmanship and therefore functioning, like proteins. A very delicate cellular process, whose defect is the basis of more than 200 diseases in humans, including some types of cancer. The comprehension of the functioning of the components of the spliceosome could be of fundamental importance for the treatment of these pathologies, for example for the development of new drugs able to regulate and modulate the activity of these 'molecular tailors'. The research has just been published in the journal Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America (PNAS).

To give life to its final product, a gene must first be copied from a specific apparatus. The copy, called messenger RNA or mRNA, is responsible for carrying the information contained in the DNA to the other cells of the cell where it is transformed into proteins. "The messenger RNA that is copied from the gene is in a premature form and must however be deeply modified," explains Lorenzo Casalino della Sissa and the first author of the research. "In the gene there are in fact some areas that codify for proteins, called exons, and others that do not contain this information, the introns. To have a molecule able to carry information in a useful, precise and effective way, the latter must be eliminated from the RNA to transform it into mature mRNA ". This is a very precise cutting and sewing process, explains the researcher, because the slightest error can alter the information, with effects also serious for the activity of the cell and the health of the entire organism. The proof is that a flaw in splicing, this is the name of this procedure, is connected, as mentioned, to numerous diseases, including some types of leukemia.

Lights focused on the great tailor

"With a very long and very complex computer simulation, working on a model coming from yeast, we managed to shed light on the fulcrum of the spliceosome. We simulated and analyzed the movements of a specific protein nucleus of this system, thus understanding its role and establishing that a protein, called Spp42 (Prp8 in humans), plays a fundamental role. From its action, in essence, depends the movement and therefore the functioning of all the other components of the spliceosome, that is a huge machine made up of more than 100 proteins and 5 other RNA strands ", explains Alessandra Magistrato del Cnr-Iom, responsible of research. "It is the first time in the world that atomic-scale simulations of this system are carried out by providing important information that helps fill the gaps of modern structural investigation techniques such as, in this case, cryo-electron microscopy".

Towards the drug design

"Given the crucial role played by this system, and its involvement in various diseases, there is a strong interest in understanding its structure and action", explain Casalino and Magistrato. "We studied this complex in yeast, on which we had the first structural information. Ours is a first step that took years of work to get to understand the basic elements, useful for understanding the functioning of the human spliceosome ". Understanding precisely in which parts the mechanism is defective in case of illness, could allow researchers to develop drugs that regulate their action, thus functioning as effective therapies. The researchers conclude "We ourselves are moving in this direction. Much remains to be done, but the road is fascinating and very promising ".

Da:

https://www.galileonet.it/2018/07/spliceosoma-taglia-cuci-genetica/