Svelata la struttura molecolare di LH3 / The molecular structure of LH3 has been unveiled

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

LH3 è un enzima coinvolto nella formazione di metastasi e in diverse malattie genetiche rare
Lo studio pubblicato su "Nature Communications"

 Svelata la struttura tridimensionale di LH3, un enzima umano coinvolto nella modifica del collagene, la più abbondante proteina del nostro corpo che sostiene cellule e tessuti per formare gli organi. LH3 è un enzima indispensabile per la corretta maturazione del collagene e fa parte di una famiglia di enzimi chiamate LH (lisil idrossilasi).

Il nuovo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista "Nature Communications", riporta per la prima volta la struttura tridimensionale a livello atomico di LH3 ottenuta per mezzo della cristallografia a raggi X.

"Nonostante lo si conosca da più di quaranta anni, fino ad oggi non si sapevano molti dettagli sul funzionamento di LH3" dice il Prof. Federico Forneris dell'Università di Pavia che ha coordinato la ricerca. “Questo lavoro rappresenta un importante passo avanti nelle nostre ricerche sulle malattie genetiche del collagene: dopo i traguardi raggiunti nella comprensione delle basi molecolari della sindrome ARC, pubblicati in precedenza, abbiamo concentrato i nostri sforzi sul funzionamento di questo enzima, portando a casa un risultato molto importante che chiarisce i meccanismi alla base di diverse malattie genetiche rare”, prosegue Forneris.

La struttura molecolare di LH3 rivela come due copie dell'enzima lavorino simultaneamente in una geometria allungata piuttosto atipica e per questo fino a ieri molto difficile da comprendere senza il modello tridimensionale accurato che è emerso dagli esperimenti. E non è tutto: LH3 è un enzima multifunzionale, ossia svolge più attività enzimatiche, una caratteristica questa molto peculiare e che capita di osservare molto raramente. Anche in questo caso, il dato strutturale rappresenta un elemento fondamentale per capire il corretto funzionamento di questo complesso enzima.

Mutazioni nei geni che codificano queste proteine causano gravissime malattie genetiche rare delle ossa e del tessuto connettivo tra cui diverse tipologie di osteogenesi imperfetta, la sindrome di Elhers-Danlos e la sindrome di Bruck. Studi recenti associano inoltre malfunzionamenti degli enzimi LH alla progressione e formazione di metastasi in diversi tipi di tumori solidi: attorno alle cellule tumorali infatti spesso si formano vere e proprie "autostrade di collagene" che promuovono la migrazione di cellule tumorali in altri tessuti.

Lo studio ha utilizzato le più moderne tecniche di biologia molecolare, biologia strutturale e biochimica, a disposizione del laboratorio pavese, grazie al fondamentale sostegno della Fondazione Armenise-Harvard, di Fondazione Cariplo e di AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro).

Questo importante traguardo rappresenta un nuovo punto di partenza. Il team pavese è adesso pronto ad estendere le strategie sviluppate per studiare LH3 agli altri enzimi della famiglia delle lisil idrossilasi, con particolare attenzione ai loro malfunzionamenti causa di progressione metastatica di alcuni tipi di molti tumori solidi.
"Il progetto si è rivelato una sfida fin dall'inizio ed è stato un percorso non privo di ostacoli, ma la perseveranza e il lavoro di squadra hanno dato i loro frutti" dice Luigi Scietti, prima firma dell'articolo.  "La nostra scoperta costituisce una spinta notevole per lo sviluppo futuro di farmaci capaci di prevenire la formazione di metastasi".

ENGLISH

LH3 is an enzyme involved in the formation of metastases and in several rare genetic diseases

The study published in "Nature Communications"

Unveiled the three-dimensional structure of LH3, a human enzyme involved in the modification of collagen, the most abundant protein in our body that supports cells and tissues to form organs. LH3 is an essential enzyme for the correct maturation of collagen and is part of a family of enzymes called LH (lysyl hydroxylase).

The new study, published in the prestigious journal "Nature Communications", reports for the first time the three-dimensional structure at the atomic level of LH3 obtained by means of X-ray crystallography.

"Although we have known it for more than forty years, until today we did not know much about the operation of LH3" says Prof. Federico Forneris of the University of Pavia who coordinated the research. "This work represents an important step forward in our research on genetic diseases of collagen: after the achievements in understanding the molecular bases of ARC syndrome, previously published, we focused our efforts on the functioning of this enzyme, bringing home a result very important that it clarifies the mechanisms underlying various rare genetic diseases ", continues Forneris.

The molecular structure of LH3 reveals how two copies of the enzyme work simultaneously in a rather atypical elongated geometry and for this reason until very difficult to understand without the accurate three-dimensional model that emerged from the experiments. And that's not all: LH3 is a multifunctional enzyme, that is, it carries out more enzymatic activities, a characteristic that is very peculiar and which happens very rarely. Also in this case, the structural datum represents a fundamental element to understand the correct functioning of this enzyme complex.

Mutations in the genes that encode these proteins cause very serious rare genetic diseases of the bones and of the connective tissue including different types of imperfect osteogenesis, Elhers-Danlos syndrome and Bruck's syndrome. Recent studies also associate malfunctions of LH enzymes to the progression and formation of metastases in different types of solid tumors: in fact, around the tumor cells, in fact, often are formed true "collagen highways" that promote the migration of tumor cells into other tissues.

The study used the most modern techniques of molecular biology, structural biology and biochemistry, available to the Pavia laboratory, thanks to the fundamental support of the Armenise-Harvard Foundation, the Cariplo Foundation and AIRC (Italian Association for Cancer Research).

This important milestone is a new starting point. The Pavia team is now ready to extend the strategies developed to study LH3 to the other enzymes of the lysyl hydroxylase family, with particular attention to their malfunctions due to the metastatic progression of some types of many solid tumors.

"The project proved to be a challenge from the beginning and it was a path not without obstacles, but perseverance and teamwork have borne fruit" says Luigi Scietti, the first signature of the article. "Our discovery is a major boost for the future development of drugs able to prevent the formation of metastases".

Da:

http://www.lescienze.it/lanci/2018/09/05/news/airc_universita_di_pavia_svelata_la_struttura_molecolare_di_lh3-4098572/?ref=nl-Le-Scienze_07-09-2018