CanSino publishes first COVID-19 vaccine data to muted response / CanSino pubblica i primi dati sul vaccino COVID-19 con una risposta disattivata
CanSino publishes first COVID-19 vaccine data to muted response / CanSino pubblica i primi dati sul vaccino COVID-19 con una risposta disattivata
The Chinese vaccine company is pushing ahead with clinical trials in China and Canada, despite mixed results from its Phase I study.
On March 16, China’s CanSino Biologics became the world’s first company to begin a clinical study of a vaccine designed to protect against infections of SARS-CoV-2, the novel coronavirus that causes COVID-19. Less than 10 weeks later, the company has achieved another first in the global vaccine race: publication of peer-reviewed data assessing the safety and immunogenicity of a COVID-19 vaccine.
CanSino’s vaccine uses a genetically engineered adenovirus, called an adenoviral vector, to deliver the gene that encodes the SARS-CoV-2 spike protein into human cells. SARS-CoV-2 uses that protein to infect cells. Scientists hope spike proteins generated from the vaccine will give our immune systems some target practice so we can quickly halt an infection of the real virus.
In the firm’s Phase I safety study, 108 people got one of three doses of the vaccine. Most people developed immune responses, as measured by the levels of antibodies and T cells that target the spike protein.
But scientists make a distinction between antibodies that simply bind to the spike protein and those that prevent infection—so-called neutralizing antibodies. They believe that developing neutralizing antibodies is a crucial step our bodies must take to prevent the virus from gaining a foothold in the first place.
CanSino measured the concentrations of neutralizing antibodies that prevented the virus from infecting human cells grown in a dish. Only 75% of people who received the high dose and 50% of people who received a medium or low dose of the vaccine developed levels of neutralizing antibodies deemed high by the researchers (Lancet 2020, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31208-3).
No one knows what levels of neutralizing antibodies are needed to protect from SARS-CoV-2 infection, explains Dennis Burton, an immunologist at Scripps Research, but the levels induced by CanSino’s vaccine “are not overwhelming by any means at all.”
“It is not great, but it is better than nothing,” says Hildegund C.J. Ertl, a scientist who develops and studies adenoviral vector vaccines at the Wistar Institute in Philadelphia. She says the antibody responses are “a little disappointing,” particularly in the oldest participants in the study, aged 45-60, who were less likely to develop neutralizing antibodies.
There’s another problem. CanSino’s adenoviral vector vaccine is based on Ad5, a prevalent adenovirus that causes the common cold. Many people previously infected with Ad5 have high levels of neutralizing antibodies that target Ad5—including about half the people in CanSino’s study. These participants were less likely to have strong antibody responses to the vaccine.
Higher doses of the vaccines can overcome the Ad5 neutralizing antibodies. But Ertl warns that high doses of adenoviral vectors can be toxic. “And they were pushing the limit,” she says. CanSino decided to drop the high dose due to safety concerns. The low and medium doses are being compared to a placebo in the company’s ongoing Phase II study of 500 people, which began in April.
Most people, 81%, experienced at least one major side effect to the vaccine, such as headache, muscle pain, fatigue, fever, and muscle pain. Although some reactions are to be expected from an adenoviral vector vaccine, Ertl says, a concerning 9 people developed severe fevers, including 5 who received the high dose of the vaccine.
Scientist and investor response to CanSino’s study was muted, particularly compared to Moderna’s COVID-19 vaccine announcement on May 18. The Cambridge, Massachusetts-based biotech firm said all 45 people in its study developed antibodies against the virus after vaccination, and that the 8 people it had tested so far had neutralizing antibodies. The news captured headlines and lifted Moderna’s stock but was also lambasted by scientists because the company did not release any data.
“China was the first to publish. That’s something that we should take very seriously,” says Brad Loncar, CEO of Loncar Investments and creator of a Chinese biotech investment fund. “More than any other country, they want to win the vaccine race.”
In 2017, the Chinese government approved CanSino’s Ad5-based Ebola vaccine, for emergency use and national stockpiling only. The vaccine was only tested in a Phase II study and not a large Phase III study, which regulators typically require to prove efficacy. “It is a sign of China’s independence when it comes to stuff like this,” Loncar says.
Today, no adenoviral vector vaccines are proven to work in humans. The only such vaccine approved outside of China is used by the Canadian government to prevent the spread of rabies in wild animals. The National Research Council of Canada, which helped manufacture the rabies vaccine, recently said it would begin manufacturing CanSino’s COVID-19 vaccine.
Clinical trials of that vaccine are expected to begin soon in Canada, which would make it the most advanced COVID-19 vaccine program in that country.
Among other companies developing adenoviral vector vaccines for COVID-19, ImmunityBio says it uses a version of Ad5 engineered to circumvent the problem of pre-existing immunity. The company recently announced that it was selected to participate in Operation Warp Speed, the US government initiative to develop and manufacture hundreds of millions of COVID-19 vaccines before the end of the year. ImmunityBio expects the first clinical trial of its vaccine to begin in June.
The US government is also funding two other adenoviral vector vaccines that use alternatives to Ad5. Johnson & Johnson is developing a vaccine using Ad26, a less prevalent adenovirus. AstraZeneca is developing a vaccine designed and tested by scientists at the University of Oxford. It uses an adenovirus that normally infects chimpanzees but not humans.
These vaccines are designed to avoid Ad5 neutralizing antibodies, which Ertl warns will likely dampen the effectiveness of CanSino’s vaccine in many parts of the world. About 50% of people in the US, and 80 to 90% of people in some parts of Africa, have high levels of Ad5 neutralizing antibodies. Fewer people have neutralizing antibodies to Ad26, though about 50% of people in parts of sub-Saharan Africa and Southeast Asia do.
Ertl is optimistic that Oxford’s vaccine will not face these problems. “Most people don’t have neutralizing antibodies to chimpanzee adenoviruses.”
Still, some observers say CanSino’s vaccine could still be useful for slowing the pandemic. “There may be a big market for this in younger and healthier people,” Loncar says. “I wouldn’t say this was a grand-slam home run, but I wouldn’t write it off either. The best way to describe this is mixed.”
ITALIANO
La società cinese di vaccini sta portando avanti gli studi clinici in Cina e Canada, nonostante i risultati contrastanti del suo studio di Fase I.
Il 16 marzo, CanSino Biologics in Cina è diventata la prima azienda al mondo a iniziare uno studio clinico su un vaccino progettato per proteggere dalle infezioni di SARS-CoV-2, il nuovo coronavirus che causa COVID-19. Meno di 10 settimane dopo, la società ha raggiunto un altro primato nella corsa al vaccino globale: la pubblicazione di dati peer-reviewed che valutano la sicurezza e l'immunogenicità di un vaccino COVID-19.
Il vaccino di CanSino utilizza un adenovirus geneticamente modificato, chiamato vettore adenovirale, per fornire il gene che codifica la proteina di picco SARS-CoV-2 nelle cellule umane. SARS-CoV-2 usa quella proteina per infettare le cellule. Gli scienziati sperano che le proteine di picco generate dal vaccino forniranno al nostro sistema immunitario un pratico target in modo da poter bloccare rapidamente un'infezione del virus reale.
Nello studio sulla sicurezza di Fase I dell'azienda, 108 persone hanno ricevuto una delle tre dosi del vaccino. La maggior parte delle persone ha sviluppato risposte immunitarie, misurate dai livelli di anticorpi e cellule T che colpiscono la proteina del picco.
Ma gli scienziati fanno una distinzione tra anticorpi che si legano semplicemente alla proteina spike e quelli che prevengono l'infezione, i cosiddetti anticorpi neutralizzanti. Credono che lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti sia un passo cruciale che i nostri corpi devono fare per impedire al virus di prendere piede in primo luogo.
CanSino ha misurato le concentrazioni di anticorpi neutralizzanti che hanno impedito al virus di infettare le cellule umane coltivate in un piatto. Solo il 75% delle persone che hanno ricevuto la dose elevata e il 50% delle persone che hanno ricevuto una dose media o bassa del vaccino hanno sviluppato livelli di anticorpi neutralizzanti ritenuti elevati dai ricercatori (Lancet 2020, DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31208 -3).
Nessuno sa quali livelli di anticorpi neutralizzanti sono necessari per proteggere dall'infezione SARS-CoV-2, spiega Dennis Burton, immunologo della Scripps Research, ma i livelli indotti dal vaccino di CanSino "non sono affatto schiaccianti".
"Non è eccezionale, ma è meglio di niente", afferma Hildegund C.J. Ertl, uno scienziato che sviluppa e studia vaccini vettoriali adenovirali presso il Wistar Institute di Filadelfia. Dice che le risposte anticorpali sono "un po 'deludenti", in particolare nei partecipanti più anziani allo studio, di età compresa tra 45 e 60 anni, che avevano meno probabilità di sviluppare anticorpi neutralizzanti.
C'è un altro problema. Il vaccino vettoriale adenovirale di CanSino si basa su Ad5, un adenovirus prevalente che provoca il raffreddore comune. Molte persone precedentemente infettate con Ad5 hanno alti livelli di anticorpi neutralizzanti che colpiscono Ad5, tra cui circa la metà delle persone nello studio di CanSino. Questi partecipanti avevano meno probabilità di avere forti risposte anticorpali al vaccino.
Dosi più elevate di vaccini possono superare gli anticorpi neutralizzanti Ad5. Ma Ertl avverte che alte dosi di vettori adenovirali possono essere tossiche. "E stavano spingendo il limite", dice. CanSino ha deciso di eliminare la dose elevata a causa di problemi di sicurezza. Le dosi basse e medie sono state confrontate con un placebo nello studio di Fase II in corso della società su 500 persone, iniziato ad aprile.
La maggior parte delle persone, l'81%, ha manifestato almeno un grave effetto collaterale del vaccino, come mal di testa, dolore muscolare, affaticamento, febbre e dolore muscolare. Sebbene ci si aspettino alcune reazioni da un vaccino vettoriale adenovirale, Ertl afferma che circa 9 persone hanno sviluppato febbri gravi, tra cui 5 che hanno ricevuto la dose elevata del vaccino.
La risposta degli scienziati e degli investitori allo studio di CanSino è stata ridotta, in particolare rispetto all'annuncio del vaccino COVID-19 di Moderna del 18 maggio. La società di biotecnologie con sede a Cambridge, nel Massachusetts, ha dichiarato che tutte le 45 persone nel suo studio hanno sviluppato anticorpi contro il virus dopo la vaccinazione, e che sono 8 le persone che aveva testato finora che avevano anticorpi neutralizzanti. La notizia ha catturato i titoli e ha aumentato le azioni di Moderna, ma è stata anche presa di mira dagli scienziati perché la società non ha rilasciato alcun dato.
“La Cina è stata la prima a pubblicare. È qualcosa che dovremmo prendere molto sul serio ", afferma Brad Loncar, CEO di Loncar Investments e ideatore di un fondo di investimento cinese nel settore delle biotecnologie. "Più di qualsiasi altro paese, vogliono vincere la gara del vaccino."
Nel 2017, il governo cinese ha approvato il vaccino contro l'Ebola basato su Ad5 di CanSino, solo per uso di emergenza e scorte nazionali. Il vaccino è stato testato solo in uno studio di fase II e non in un ampio studio di fase III, che i regolatori richiedono in genere per dimostrare l'efficacia. "È un segno di indipendenza della Cina quando si tratta di cose del genere", afferma Loncar.
Oggi, nessun vaccino vettoriale adenovirale ha dimostrato di funzionare nell'uomo. L'unico vaccino approvato al di fuori della Cina viene utilizzato dal governo canadese per prevenire la diffusione della rabbia negli animali selvatici. Il National Research Council del Canada, che ha contribuito a produrre il vaccino contro la rabbia, ha recentemente affermato che avrebbe iniziato a produrre il vaccino COVID-19 di CanSino.
Le prove cliniche di quel vaccino dovrebbero iniziare presto in Canada, il che lo renderebbe il programma di vaccino COVID-19 più avanzato in quel paese.
Tra le altre società che sviluppano vaccini vettoriali adenovirali per COVID-19, ImmunityBio afferma di utilizzare una versione di Ad5 progettata per aggirare il problema dell'immunità preesistente. La società ha recentemente annunciato di essere stata selezionata per partecipare all'operazione Warp Speed, l'iniziativa del governo degli Stati Uniti volta a sviluppare e produrre centinaia di milioni di vaccini COVID-19 entro la fine dell'anno. ImmunityBio prevede che la prima sperimentazione clinica del suo vaccino inizierà a giugno.
Il governo degli Stati Uniti sta inoltre finanziando altri due vaccini vettoriali adenovirali che utilizzano alternative all'Ad5. Johnson & Johnson sta sviluppando un vaccino con Ad26, un adenovirus meno diffuso. AstraZeneca sta sviluppando un vaccino progettato e testato da scienziati dell'Università di Oxford. Usa un adenovirus che normalmente infetta gli scimpanzé ma non gli umani.
Questi vaccini sono progettati per evitare gli anticorpi neutralizzanti Ad5, che avverte Ertl probabilmente ridurranno l'efficacia del vaccino di CanSino in molte parti del mondo. Circa il 50% delle persone negli Stati Uniti e l'80-90% delle persone in alcune parti dell'Africa hanno livelli elevati di anticorpi neutralizzanti Ad5. Sempre meno persone hanno anticorpi neutralizzanti contro l'Ad26, sebbene circa il 50% delle persone in alcune parti dell'Africa sub-sahariana e del sud-est asiatico lo faccia.
Ertl è ottimista sul fatto che il vaccino di Oxford non dovrà affrontare questi problemi. "La maggior parte delle persone non ha anticorpi neutralizzanti contro gli adenovirus degli scimpanzé."
Tuttavia, alcuni osservatori affermano che il vaccino di CanSino potrebbe essere ancora utile per rallentare la pandemia. "Potrebbe esserci un grande mercato per questo nelle persone più giovani e più sane", afferma Loncar. "Non direi che si trattava di un fuoricampo di casa, ma non lo scriverei neanche. Il modo migliore per descriverlo è misto. "
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