Coronavirus vaccine trials have delivered their first results — but their promise is still unclear / I test sui vaccini contro il coronavirus hanno prodotto i loro primi risultati, ma la loro promessa non è ancora chiara
Coronavirus vaccine trials have delivered their first results — but their promise is still unclear / I test sui vaccini contro il coronavirus hanno prodotto i loro primi risultati, ma la loro promessa non è ancora chiara
As coronavirus vaccines hurtle through development, scientists are getting their first look at data that hint at how well different vaccines are likely to work. The picture, so far, is murky.
On 18 May, US biotech firm Moderna revealed the first data from a human trial: its COVID-19 vaccine triggered an immune response in people, and protected mice from lung infections with the coronavirus SARS-CoV-2. The results — which the company, based in Cambridge, Massachusetts, announced in a press release — were widely interpreted as positive and sent stock prices surging. But some scientists say that because the data haven’t been published, they lack the details needed to properly evaluate those
Tests of other fast-tracked vaccines show that they have prevented infections in the lungs of monkeys exposed to SARS-CoV-2 — but not in some other parts of the body. One — a vaccine being developed at the University of Oxford, UK, that is also in human trials — protected six monkeys from pneumonia, but the animals’ noses harboured as much virus as did those of unvaccinated monkeys, researchers reported last week in a bioRxiv preprint. A Chinese group reported similar caveats about its own vaccine’s early animal tests this month.
Despite uncertainties, all three teams are pressing ahead with clinical trials. These early studies are meant mainly to test safety, but larger clinical trials designed to determine whether the vaccines can actually protect humans from COVID-19 could report in the next few months.
Still, the early data offer clues as to how coronavirus vaccines might generate a strong immune response. Scientists say that animal data will be crucial for understanding how coronavirus vaccines work, so that the most promising candidates can be identified quickly and then refined. “We might have vaccines in the clinic that are useful in people within 12 or 18 months,” says Dave O’Connor, a virologist at the University of Wisconsin–Madison. “But we’re going to need to improve on them to develop second- and third-generation vaccines.”
Immune response
Moderna’s vaccine, which is being co-developed with the US National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) in Bethesda, Maryland, began safety testing in humans in March. The vaccine consists of mRNA instructions for building the coronavirus’s spike protein; it causes human cells to churn out the foreign protein, alerting the immune system. Although such RNA-based vaccines are easy to develop, none has yet been licensed anywhere in the world.
In its press release, the company reported that 45 study participants who received one or two doses of the vaccine developed a strong immune response to the virus. Researchers measured virus-recognizing antibodies in 25 participants, and detected levels similar to or higher than those found in the blood of people who have recovered from COVID-19.
Tal Zaks, Moderna’s chief medical officer, said in a presentation to investors that these antibody levels bode well for the vaccine preventing infection. “If you get to the level of people who had disease, that should be enough,” Zaks said.
But it’s not at all clear whether the responses are enough to protect people from infection, because Moderna hasn’t shared its data, says Peter Hotez, a vaccine scientist at Baylor College of Medicine in Houston, Texas. “I’m not convinced that this is really a positive result,” Hotez says. He points to a 15 May bioRxiv preprint3 that found that most people who have recovered from COVID-19 without hospitalization do not produce high levels of ‘neutralizing antibodies’, which block the virus from infecting cells. Moderna measured these potent antibodies in eight trial participants and found their levels to be similar to those in recovered patients.
Hotez also has doubts about the Oxford team’s first results, which found that monkeys produced modest levels of neutralizing antibodies after receiving one dose of the vaccine (the same regime that is being tested in human trials). “It looks like those numbers need to be considerably higher to afford protection,” says Hotez. The vaccine is a made from a chimpanzee virus that has been genetically altered to produce a coronavirus protein.
Hotez says that the vaccine being developed by Sinovac Biotech in Beijing seems to have elicited a more promising antibody response in macaque monkeys that received three doses, as reported in a 5 May paper in Science. That vaccine is comprised of chemically inactivated SARS-CoV-2 particles.
No one yet knows the precise nature of the immune response that protects people from COVID-19, and the levels of neutralizing antibodies made by the monkeys in the Oxford Study might be enough to protect people from infection, says Michael Diamond, a viral immunologist at Washington University in St. Louis, Missouri, who is a member of Moderna’s scientific advisory board. If not, a second injection would probably boost levels appreciably. “What we don’t know is how long they’ll last,” he adds.
Animal studies
Still more questions hover over experiments showing that vaccines can protect animals from infection. Moderna said its vaccine stopped the virus replicating in the lungs of mice. The rodents had been infected with a version of the virus that was genetically modified to let it attack mouse cells, which are not ordinarily susceptible to SARS-CoV-2, according to Zaks’s presentation. But the mutation affects the protein that most vaccines, including Moderna’s, use to stimulate the immune system, and this could change the animals’ response to infection.
The Oxford monkeys were given an extremely high dose of virus after receiving the vaccine, says Sarah Gilbert, an Oxford vaccinologist who co-led the study with Vincent Munster, a virologist at NIAID’s laboratories in Hamilton, Montana. This could explain why the vaccinated animals had just as much SARS-CoV-2 genetic materials in their noses as control animals, even though the vaccinated monkeys didn't develop any signs of pneumonia. Administering high doses ensures that the animals are infected with the virus, but it might not replicate natural infections. The Oxford study did not measure whether the virus was still infectious, Diamond says, and the genetic material could represent virus particles inactivated by the monkeys’ immune response, or the viruses the researchers administered, rather than an ongoing infection.
Still, the result is “a concern” that raises the possibility that vaccinated people could still spread the virus, says Douglas Reed, an aerobiologist at the University of Pittsburgh Center for Vaccine Research in Pennsylvania. “Ideally, you want a vaccine that would protect against disease and against transmission, so that we can kind of break the chain,” he says.
One way to find out whether vaccines can prevent transmission would be to study them in animals that are naturally susceptible to the virus and seem capable of spreading it, such as ferrets and hamsters, says Reed. He and other researchers also point out that macaques display only mild symptoms of coronavirus infection, and they wonder whether vaccines should be trialled in animals that develop more severe disease.
Safety signs
Although assessing vaccines’ potential efficacy is difficult, the latest data are clearer on safety, say researchers. The Moderna vaccine caused few severe and no lasting health problems in trial participants. The vaccinated Oxford and Sinovac monkeys did not develop an exacerbated disease after infection — a key fear, because an inactivated vaccine for the related coronavirus that causes SARS (severe acute respiratory syndrome) showed signs of this in macaques.
Stanley Perlman, a coronavirologist at the University of Iowa in Iowa City, says that the animal studies conducted so far can tell vaccine developers only so much. “People are doing as best they can,” he says. None of the data that he’s seen should dissuade developers from pressing on with trials in humans to determine whether the vaccines work, he says.
Moderna will soon begin a phase II trial involving 600 participants. It hopes to begin a phase III efficacy trial in July, to test whether the vaccine can prevent disease in high-risk groups, such as health-care workers and people with underlying medical problems. Zaks said that further animal studies, including some in monkeys, were under way, and that it wasn’t yet clear which animal would best predict whether and how the vaccine works.
The Oxford team has already enrolled more than 1,000 people in its UK trial. Some volunteers have received a placebo, so the trial could allow researchers to determine whether the vaccine works in humans over the coming months. The lack of safety problems in the team’s monkey study was reassuring, Gilbert says.
“We don’t really need any more data from animal trials to continue,” she says. “If we get human efficacy, we’ve got human efficacy, and that’s what matters.”
ITALIANO
Mentre i vaccini contro il coronavirus si diffondono attraverso lo sviluppo, gli scienziati stanno dando una prima occhiata ai dati che suggeriscono quanto bene i diversi vaccini potrebbero funzionare. L'immagine, finora, è oscura.
Il 18 maggio, la società biotecnologica americana Moderna ha rivelato i primi dati di uno studio sull'uomo: il suo vaccino COVID-19 ha innescato una risposta immunitaria nelle persone e ha protetto i topi dalle infezioni polmonari con il coronavirus SARS-CoV-2. I risultati - che la società, con sede a Cambridge, nel Massachusetts, hanno annunciato in un comunicato stampa - sono stati ampiamente interpretati come positivi e hanno fatto salire i prezzi delle azioni. Ma alcuni scienziati affermano che, poiché i dati non sono stati pubblicati, mancano dei dettagli necessari per valutarli correttamente
Test di altri vaccini accelerati mostrano che hanno prevenuto le infezioni nei polmoni delle scimmie esposte a SARS-CoV-2 - ma non in altre parti del corpo. Uno - un vaccino in fase di sviluppo presso l'Università di Oxford, nel Regno Unito, anch'esso in fase di sperimentazione sull'uomo - ha protetto sei scimmie dalla polmonite, ma i nasi degli animali contenevano lo stesso virus di quelli delle scimmie non vaccinate, i ricercatori hanno riferito la scorsa settimana in un bioRxiv preprint. Un gruppo cinese ha segnalato simili avvertimenti sui primi test sugli animali del proprio vaccino questo mese.
Nonostante le incertezze, tutte e tre le squadre stanno spingendo avanti con studi clinici. Questi primi studi hanno lo scopo principalmente di testare la sicurezza, ma studi clinici più ampi progettati per determinare se i vaccini possono effettivamente proteggere gli umani da COVID-19 potrebbero riferire nei prossimi mesi.
Tuttavia, i primi dati offrono indizi su come i vaccini contro il coronavirus potrebbero generare una forte risposta immunitaria. Gli scienziati affermano che i dati sugli animali saranno cruciali per comprendere come funzionano i vaccini contro il coronavirus, in modo che i candidati più promettenti possano essere identificati rapidamente e quindi perfezionati. "Potremmo avere vaccini in clinica utili per le persone entro 12 o 18 mesi", afferma Dave O’Connor, un virologo dell'Università del Wisconsin-Madison. "Ma avremo bisogno di migliorarli per sviluppare vaccini di seconda e terza generazione".
Risposta immunitaria
Il vaccino di Moderna, che è stato sviluppato in collaborazione con l'Istituto nazionale americano per le allergie e le malattie infettive (NIAID) a Bethesda, nel Maryland, ha iniziato i test di sicurezza sull'uomo a marzo. Il vaccino è costituito da istruzioni di mRNA per la costruzione della proteina spike del coronavirus; induce le cellule umane a sfornare le proteine estranee, avvisando il sistema immunitario. Sebbene tali vaccini a base di RNA siano facili da sviluppare, nessuno è stato ancora autorizzato in qualsiasi parte del mondo.
Nel suo comunicato stampa, la società ha riferito che 45 partecipanti allo studio che hanno ricevuto una o due dosi del vaccino hanno sviluppato una forte risposta immunitaria al virus. I ricercatori hanno misurato gli anticorpi anti-virus in 25 partecipanti e hanno rilevato livelli simili o superiori a quelli riscontrati nel sangue delle persone che si sono riprese da COVID-19.
Tal Zaks, Chief Medical Officer di Moderna, ha dichiarato in una presentazione agli investitori che questi livelli di anticorpi sono di buon auspicio per il vaccino che previene l'infezione. "Se arrivi al livello delle persone che hanno avuto la malattia, dovrebbe essere sufficiente", ha detto Zaks.
Ma non è affatto chiaro se le risposte siano sufficienti per proteggere le persone dalle infezioni, perché Moderna non ha condiviso i suoi dati, afferma Peter Hotez, uno scienziato del vaccino presso il Baylor College of Medicine di Houston, in Texas. "Non sono convinto che questo sia davvero un risultato positivo", afferma Hotez. Indica una pre-stampa bioRxiv del 15 maggio3 che ha scoperto che la maggior parte delle persone che si sono riprese da COVID-19 senza ricovero in ospedale non producono alti livelli di "anticorpi neutralizzanti", che bloccano il virus dall'infezione delle cellule. Moderna ha misurato questi potenti anticorpi in otto partecipanti alla sperimentazione e ha scoperto che i loro livelli erano simili a quelli dei pazienti guariti.
Hotez ha anche dei dubbi sui primi risultati del gruppo di Oxford, che hanno scoperto che le scimmie hanno prodotto modesti livelli di anticorpi neutralizzanti dopo aver ricevuto una dose del vaccino (lo stesso regime che è stato testato in studi sull'uomo). "Sembra che quei numeri debbano essere considerevolmente più alti per offrire protezione", afferma Hotez. Il vaccino è composto da un virus di scimpanzé che è stato geneticamente modificato per produrre una proteina coronavirus.
Hotez afferma che il vaccino sviluppato da Sinovac Biotech a Pechino sembra aver suscitato una risposta anticorpale più promettente nelle scimmie macaco che ha ricevuto tre dosi, come riportato in un articolo del 5 maggio su Science. Quel vaccino è composto da particelle SARS-CoV-2 chimicamente inattivate.
Nessuno conosce ancora la natura precisa della risposta immunitaria che protegge le persone da COVID-19 e i livelli di anticorpi neutralizzanti prodotti dalle scimmie nello studio di Oxford potrebbero essere sufficienti per proteggere le persone dalle infezioni, afferma Michael Diamond, un immunologo virale presso Washington University a St. Louis, Missouri, che è membro del comitato scientifico consultivo di Moderna. In caso contrario, una seconda iniezione probabilmente aumenterebbe sensibilmente i livelli. "Quello che non sappiamo è quanto dureranno", aggiunge.
Studi sugli animali
Ancora più domande passano sopra gli esperimenti che dimostrano che i vaccini possono proteggere gli animali dalle infezioni. Moderna ha detto che il suo vaccino ha fermato la replicazione del virus nei polmoni dei topi. I roditori erano stati infettati da una versione del virus che era stata geneticamente modificata per consentirgli di attaccare le cellule del topo, che normalmente non sono sensibili alla SARS-CoV-2, secondo la presentazione di Zak. Ma la mutazione colpisce la proteina che la maggior parte dei vaccini, inclusa quella di Moderna, usa per stimolare il sistema immunitario e questo potrebbe cambiare la risposta degli animali alle infezioni.
Alle scimmie di Oxford è stata somministrata una dose estremamente elevata di virus dopo aver ricevuto il vaccino, afferma Sarah Gilbert, una vaccinologa di Oxford che ha co-condotto lo studio con Vincent Munster, un virologo dei laboratori NIAID di Hamilton, nel Montana. Questo potrebbe spiegare perché gli animali vaccinati contenessero nel loro naso tanto materiale genetico SARS-CoV-2 quanto animali di controllo, anche se le scimmie vaccinate non hanno sviluppato alcun segno di polmonite. La somministrazione di dosi elevate garantisce che gli animali siano infettati dal virus, ma potrebbe non replicare le infezioni naturali. Lo studio di Oxford non ha misurato se il virus fosse ancora infettivo, dice Diamond, e il materiale genetico potrebbe rappresentare particelle di virus inattivate dalla risposta immunitaria delle scimmie o dai virus somministrati dai ricercatori, piuttosto che un'infezione in corso.
Tuttavia, il risultato è "una preoccupazione" che solleva la possibilità che le persone vaccinate possano ancora diffondere il virus, afferma Douglas Reed, un aerobiologo presso il Centro di ricerca sui vaccini dell'Università di Pittsburgh in Pennsylvania. "Idealmente, vuoi un vaccino che protegga dalle malattie e dalla trasmissione, in modo da poter spezzare la catena", dice.
Un modo per scoprire se i vaccini possono impedire la trasmissione sarebbe quello di studiarli in animali naturalmente sensibili al virus e che sembrano in grado di diffonderlo, come furetti e criceti, afferma Reed. Lui e altri ricercatori sottolineano anche che i macachi mostrano solo lievi sintomi di infezione da coronavirus e si chiedono se i vaccini debbano essere sperimentati negli animali che sviluppano malattie più gravi.
Segnali di sicurezza
Sebbene sia difficile valutare la potenziale efficacia dei vaccini, gli ultimi dati sono più chiari sulla sicurezza, affermano i ricercatori. Il vaccino Moderna ha causato pochi problemi di salute gravi e non permanenti nei partecipanti alla sperimentazione. Le scimmie vaccinate di Oxford e Sinovac non hanno sviluppato una malattia esacerbata dopo l'infezione - un timore chiave, perché un vaccino inattivato per il coronavirus correlato che causa la SARS (sindrome respiratoria acuta grave) ha mostrato segni di questo nei macachi.
Stanley Perlman, un coronavirologo dell'Università dell'Iowa a Iowa City, afferma che gli studi sugli animali condotti finora possono dire solo agli sviluppatori di vaccini. "Le persone stanno facendo il meglio che possono", dice. Nessuno dei dati che ha visto dovrebbe dissuadere gli sviluppatori dal proseguire con studi sugli esseri umani per determinare se i vaccini funzionano, dice.
Moderna inizierà presto una sperimentazione di fase II che coinvolge 600 partecipanti. Spera di iniziare una sperimentazione di efficacia di fase III a luglio, per verificare se il vaccino può prevenire la malattia in gruppi ad alto rischio, come gli operatori sanitari e le persone con problemi medici di base. Zaks ha affermato che erano in corso ulteriori studi sugli animali, compresi alcuni nelle scimmie, e che non era ancora chiaro quale animale avrebbe predetto meglio se e come funzionasse il vaccino.
Il gruppo di Oxford ha già arruolato oltre 1.000 persone nel suo processo nel Regno Unito. Alcuni volontari hanno ricevuto un placebo, quindi la sperimentazione potrebbe consentire ai ricercatori di determinare se il vaccino funziona nell'uomo nei prossimi mesi. La mancanza di problemi di sicurezza nello studio delle scimmie del gruppo è stata rassicurante, afferma Gilbert.
"Non abbiamo davvero bisogno di ulteriori dati dalle sperimentazioni sugli animali per continuare", afferma. "Se otteniamo efficacia umana, abbiamo efficacia umana, ed è quello che conta".
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