FDA Repeals Emergency Use Authorization for Hydroxychloroquine, Chloroquine / L'FDA abroga l'autorizzazione all'uso d'emergenza per idrossiclorochina, clorochina
FDA Repeals Emergency Use Authorization for
Hydroxychloroquine, Chloroquine / L'FDA abroga l'autorizzazione all'uso d'emergenza per idrossiclorochina, clorochina
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
The FDA has repealed the emergency use authorization (EUA) it granted in March to anti-malarial drugs chloroquine phosphate and its less toxic metabolite hydroxychloroquine sulfate as treatments for COVID-19, citing a lack of consistent replication of earlier promising results and a randomized controlled clinical trial that showed no clinical benefit for hydroxychloroquine. / La FDA ha abrogato l'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) concessa a marzo ai farmaci antimalarici clorochina fosfato e al suo metabolita idrossiclorochina solfato meno tossico come trattamenti per COVID-19, citando la mancanza di una replica coerente di risultati promettenti precedenti e un controllo randomizzato studio clinico che non ha mostrato alcun beneficio clinico per l'idrossiclorochina [NIAID]
The FDA today repealed the emergency use authorization (EUA) it granted in March to anti-malarial drugs chloroquine phosphate and its less toxic metabolite hydroxychloroquine sulfate as treatments for COVID-19, citing a lack of consistent replication of earlier promising results and a randomized controlled clinical trial that showed no clinical benefit for hydroxychloroquine.
Hydroxychloroquine in particular became a household word in the weeks since the onset of the COVID-19 pandemic, after President Donald Trump first advocated its use in combination with azithromycin—“What do you have to lose?” he exclaimed during the April 4 Coronavirus Task Force Briefing. Last month, he disclosed that he had taken the drug to protect from infection with the SARS-CoV-2 virus.
But in a letter dated and made public today, Rear Admiral Denise M. Hinton, the FDA’s Chief Scientist, granted the Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA)’s request to undo the emergency use authorization it granted March 28 to hydroxychloroquine and chloroquine at BARDA’s request.
Rear Admiral Hinton cited data from a large randomized controlled trial that showed no evidence of benefit for mortality or other outcomes such as hospital length of stay or need for mechanical ventilation of hydroxychloroquine treatment in hospitalized patients with COVID-19.
A memorandum attached to the letter cited the 11,000-plus patient, Phase II/III RECOVERY trial (NCT04381936), which assessed hydroxychloroquine among six potential treatments for COVID-19. On June 5, investigators stopped enrolling participants in the 1,542-patient hydroxychloroquine arm.
“There is no beneficial effect of hydroxychloroquine in patients hospitalized with COVID-19,” Peter Horby, MD, PhD, and Martin Landray, MB ChB, PhD, FRCP, both of the University of Oxford, concluded in a statement, adding: “The RECOVERY Trial has shown that hydroxychloroquine is not an effective treatment in patients hospitalized with COVID-19.”
In addition to hydroxychloroquine, the RECOVERY trial also evaluated azithromycin, Abbvie’s Kaletra® (Lopinavir-Ritonavir), the corticosteroid dexamethasone, convalescent plasma, and Roche/Genentech’s Actemra® (tocilizumab).
Hydroxychloroquine and chloroquine are among the approximately 100 drugs and vaccines that GEN is “Keeping an Eye On” in its COVID-19 Drug & Vaccine Candidate Tracker, which now counts nearly 250 candidates in development against the virus.
Disappointing results
The FDA letter cited another randomized clinical trial with disappointing results for hydroxychloroquine: In a study published May 14 in BMJ, Wei Tang, MD, of Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, led a team of Chinese researchers that concluded: “Administration of hydroxychloroquine did not result in a significantly higher probability of negative conversion than standard of care alone in patients admitted to hospital with mainly persistent mild to moderate COVID-19.
The team randomized 150 patients, half to hydroxychloroquine plus standard of care, the other half to standard of care alone—defined as including the provision of intravenous fluids, supplemental oxygen, regular laboratory testing, SARS-CoV-2 testing, hemodynamic monitoring, and intensive care, as well as the ability to deliver concomitant medications. Hydroxychloroquine was administrated at a loading dose of 1200 mg daily for three days followed by a maintenance dose of 800 mg daily, for a total treatment duration of two weeks for the 148 mild-to-moderate COVID-19 patients, and three weeks for the two severe COVID-19 patients.
“Adverse events were higher in hydroxychloroquine recipients than in non-recipients,” Tang and colleagues also concluded in the study, which according to the team was the first randomized controlled trial evaluating administration of hydroxychloroquine in patients with COVID-19.
The team also took a swipe at Trump given his public advocacy for hydroxychloroquine: “Such a presidential endorsement stimulated an [sic] rapid increase in demand for hydroxychloroquine, which obscured the negative aspects of this drug.”
The FDA said the Tang study offered the highest quality data on viral RNA shedding of eight studies evaluated by the agency, since it was the largest randomized controlled trial assessing probability of negative conversion.
“No longer reasonable”
“At the time the EUA was issued, it was reasonable to assume that an impact on viral shedding would be associated with a clinical benefit for patients,” according to an FDA staff memo detailing the agency’s thinking on hydroxychloroquine and chloroquine. “However, neither a favorable impact of CQ or HCQ on viral shedding nor an established clinical benefit of a decrease in viral shedding has been borne out by data and reports available since the EUA was issued.”
Other reasons cited by Rear Admiral Hinton for the FDA’s about-face since March:
- Earlier observations of decreased viral shedding with hydroxychloroquine or chloroquine treatment have not been consistently replicated.
- The NIH no longer recommends use of chloroquine or hydroxychloroquine outside of a clinical trial, and current U.S. treatment guidelines do not recommend the use of either drug in hospitalized patients with COVID-19 outside of such a trial.
- The agency no longer believes that suggested dosing regimens for hydroxychloroquine and chloroquine are likely to produce an antiviral effect.
“FDA has concluded that, based on this new information and other information discussed in the attached memorandum, it is no longer reasonable to believe that oral formulations of HCQ [hydroxychloroquine] and CQ [chloroquine] may be effective in treating COVID-19, nor is it reasonable to believe that the known and potential benefits of these products outweigh their known and potential risks,” Rear Admiral Hinton wrote to Gary L. Disbrow, PhD, BARDA’s Deputy Assistant Secretary and Director, Medical Countermeasure Programs.
VA, FDA signal retreat
Yet weeks before today’s FDA letter, the Trump administration began signaling a retreat from hydroxychloroquine when U.S. Secretary of Veterans Affairs Robert Wilkie—a Trump nominee sworn in on July 30, 2018, following U.S. Senate confirmation—told a subcommittee of the U.S. House of Representatives Committee on Appropriations that the Department of Veterans Affairs had “ratcheted down” its use of hydroxychloroquine to treat veterans with COVID-19.
Wilkie told the Subcommittee on Military Construction, Veterans Affairs, and Related Agencies on May 28 that VA providers treated three patients with hydroxychloroquine the previous week, down from the high of 404 patients the week of March 29. In total, 1,300 veterans were treated with the drug, Wilkie wrote in a letter to U.S. Senate Minority Leader Chuck Schumer (D-NY).
“People in sound mind asked to be given this experimental treatment. The other option was to do nothing,” Wilkie said. “Everyone is learning this is in real-time, and we followed FDA guidelines on this.”
The FDA on March 28 issued an emergency use authorization allowing healthcare providers to make available chloroquine phosphate or hydroxychloroquine sulfate to “patients for whom a clinical trial is not available, or participation is not feasible,” adding “FDA encourages the conduct and participation in randomized controlled clinical trials that may produce evidence concerning the effectiveness of these products in treating COVID-19.”
However, on April 24, the FDA issued an advisory to healthcare professionals cautioning against use of hydroxychloroquine or chloroquine for COVID-19 outside of the hospital setting or a clinical trial due to risk of heart rhythm problems. The agency cited reports of serious heart rhythm problems in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine or chloroquine, often in combination with azithromycin and other heart medicines designed to prolong the QT interval seen in an EKG test of heart function—as well as increased use of these medicines through outpatient prescriptions.
“We will continue to investigate”
“Hydroxychloroquine and chloroquine have not been shown to be safe and effective for treating or preventing COVID-19,” the FDA said. “We will continue to investigate risks associated with the use of hydroxychloroquine and chloroquine for COVID-19 and communicate publicly when we have more information.”
Both hydroxychloroquine and chloroquine have been approved by the FDA, which said its revoking of emergency use authorization in COVID-19 did not change earlier approvals of the drugs by the agency. Hydroxychloroquine is still approved as a treatment for select indications of malaria, lupus, and rheumatoid arthritis, while some versions of chloroquine are also approved for the treatment of malaria.
Hydroxychloroquine is marketed by Sanofi in about 60 countries under the brand names Plaquenil®, Quensyl®, and Plaquinol® (hydroxychloroquine sulfate). Sanofi also markets Aralen® (chloroquine phosphate), while both drugs are made in generic versions by numerous manufacturers. Azithromycin is marketed by Pfizer as Zithromax® (azithromycin) and Zmax™ (azithromycin extended release), and in generic form by numerous manufacturers.
“FDA has determined that the drugs are safe and effective for these uses when used in accordance with their FDA-approved labeling, and patients prescribed these drugs for their approved uses should continue to take them as directed by their healthcare providers,” the FDA stated in a Frequently Asked Questions letter released by the FDA in parallel with Rear Admiral Hinton’s letter.
“There is no new information that impacts FDA’s conclusions about the safety and efficacy of CQ or HCQ for their currently approved uses.”
ITALIANO
Oggi la FDA ha abrogato l'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) concessa a marzo ai farmaci antimalarici clorochina fosfato e al suo metabolita idrossiclorochina solfato meno tossico come trattamenti per COVID-19, citando la mancanza di una replica coerente di risultati promettenti precedenti e un controllo randomizzato studio clinico che non ha mostrato alcun beneficio clinico per l'idrossiclorochina.
L'idrossiclorochina in particolare è diventata una parola familiare nelle settimane dall'inizio della pandemia di COVID-19, dopo che il presidente Donald Trump ha sostenuto per la prima volta il suo uso in combinazione con l'azitromicina: "Che cosa hai da perdere?" ha esclamato durante il briefing della Task Force del Coronavirus del 4 aprile. Il mese scorso, ha rivelato di aver preso il farmaco per proteggersi dalle infezioni con il virus SARS-CoV-2.
Ma in una lettera datata e resa pubblica oggi, il contrammiraglio Denise M. Hinton, capo scienziato della FDA, ha accolto la richiesta dell'autorità di ricerca e sviluppo biomedica (BARDA) di annullare l'autorizzazione all'uso di emergenza che ha concesso il 28 marzo all'idrossiclorochina e alla clorochina su richiesta di BARDA.
Il contrammiraglio Hinton ha citato i dati di un ampio studio randomizzato e controllato che non ha mostrato prove di benefici per la mortalità o altri esiti come la degenza ospedaliera o la necessità di ventilazione meccanica del trattamento con idrossiclorochina nei pazienti ospedalizzati con COVID-19.
Un memorandum allegato alla lettera citava lo studio di oltre 11.000 pazienti, fase II / III RECOVERY (NCT04381936), che valutava l'idrossiclorochina tra sei potenziali trattamenti per COVID-19. Il 5 giugno i ricercatori hanno smesso di arruolare partecipanti nel braccio idrossiclorochina a 1.542 pazienti.
"Non vi è alcun effetto benefico dell'idrossiclorochina nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19", hanno concluso in una nota Peter Horby, MD, PhD e Martin Landray, MB ChB, PhD, FRCP, entrambi dell'Università di Oxford, aggiungendo: " La prova RECOVERY ha dimostrato che l'idrossiclorochina non è un trattamento efficace nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 ".
Oltre all'idrossiclorochina, lo studio RECOVERY ha anche valutato l'azitromicina, il Kaletra® di Abbvie (Lopinavir-Ritonavir), il desametasone corticosteroide, il plasma convalescente e l'Actemra® di Roche / Genentech (tocilizumab).
L'idrossiclorochina e la clorochina sono tra i circa 100 farmaci e vaccini che GEN sta “tenendo d'occhio” nel suo COVID-19 Drug & Vaccine Candidate Tracker, che ora conta quasi 250 candidati in sviluppo contro il virus.
Risultati deludenti
La lettera della FDA citava un altro studio clinico randomizzato con risultati deludenti per l'idrossiclorochina: in uno studio pubblicato il 14 maggio a BMJ, Wei Tang, MD, del Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, ha guidato un gruppo di ricercatori cinesi che ha concluso: “ La somministrazione di idrossiclorochina non ha comportato una probabilità significativamente maggiore di conversione negativa rispetto allo standard di cura da solo nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 da lieve a moderato principalmente persistente.
Il gruppo ha randomizzato 150 pazienti, metà con idrossiclorochina più standard di cura, l'altra metà solo con standard di cura — definiti come includendo la fornitura di liquidi per via endovenosa, ossigeno supplementare, test di laboratorio regolari, test SARS-CoV-2, monitoraggio emodinamico e terapia intensiva, nonché la capacità di fornire farmaci concomitanti. L'idrossiclorochina è stata somministrata a una dose di carico di 1200 mg al giorno per tre giorni, seguita da una dose di mantenimento di 800 mg al giorno, per una durata totale del trattamento di due settimane per i 148 pazienti con COVID-19 da lieve a moderato e tre settimane per due gravi pazienti con COVID-19.
"Gli eventi avversi sono stati più elevati nei destinatari dell'idrossiclorochina rispetto ai non destinatari", hanno anche concluso Tang e colleghi nello studio, che secondo il gruppo è stato il primo studio randomizzato controllato a valutare la somministrazione di idrossiclorochina nei pazienti con COVID-19.
Il gruppo ha anche dato una rapida occhiata a Trump, dato il suo sostegno pubblico all'idrossiclorochina: "Tale approvazione presidenziale ha stimolato un rapido [sic] aumento della domanda di idrossiclorochina, che ha oscurato gli aspetti negativi di questo farmaco."
La FDA ha affermato che lo studio Tang ha offerto dati di altissima qualità sullo spargimento di RNA virale di otto studi valutati dall'agenzia, dal momento che era il più grande studio randomizzato controllato che valutava la probabilità di conversione negativa.
"Non più ragionevole"
"Al momento del rilascio dell'EUA, era ragionevole supporre che un impatto sulla diffusione virale fosse associato a un beneficio clinico per i pazienti", secondo una nota dello staff della FDA che dettagliava il pensiero dell'agenzia sull'idrossiclorochina e sulla clorochina. "Tuttavia, né un impatto favorevole di CQ o HCQ sulla diffusione virale né un beneficio clinico accertato di una riduzione della diffusione virale sono stati confermati dai dati e dai rapporti disponibili dall'emissione dell'EUA."
Altre ragioni citate dal contrammiraglio Hinton per il faccia a faccia della FDA da marzo:
Non sono state replicate in modo coerente le osservazioni precedenti di riduzione della diffusione virale con il trattamento con idrossiclorochina o clorochina.
Il NIH non raccomanda più l'uso di clorochina o idrossiclorochina al di fuori di uno studio clinico e le attuali linee guida per il trattamento negli Stati Uniti non raccomandano l'uso di nessuno dei due farmaci in pazienti ospedalizzati con COVID-19 al di fuori di tale studio.
L'agenzia non ritiene più che i regimi di dosaggio suggeriti per idrossiclorochina e clorochina possano produrre un effetto antivirale.
"La FDA ha concluso che, sulla base di queste nuove informazioni e di altre informazioni discusse nel memorandum allegato, non è più ragionevole credere che le formulazioni orali di HCQ [idrossiclorochina] e CQ [clorochina] possano essere efficaci nel trattamento di COVID-19, né è ragionevole credere che i benefici noti e potenziali di questi prodotti siano superiori ai loro rischi noti e potenziali ”, ha scritto il contrammiraglio Hinton a Gary L. Disbrow, PhD, vice segretario e direttore aggiunto del BARDA, programmi di contromisure mediche.
Ritiro del segnale VA, FDA
Eppure settimane prima della lettera della FDA di oggi, l'amministrazione Trump ha iniziato a segnalare un ritiro dall'idrossiclorochina quando Robert Wilkie, segretario agli affari dei veterani degli Stati Uniti, un candidato nominato da Trump prestato giuramento il 30 luglio 2018, in seguito alla conferma del Senato degli Stati Uniti, ha detto a una sottocommissione della Camera dei rappresentanti degli Stati Uniti Commissione per gli stanziamenti che il Dipartimento degli affari dei veterani ha "ridimensionato" il suo uso dell'idrossiclorochina per trattare i veterani con COVID-19.
Wilkie ha dichiarato alla sottocommissione per l'edilizia militare, gli affari dei veterani e le agenzie correlate il 28 maggio che i fornitori di VA hanno trattato tre pazienti con idrossiclorochina la settimana precedente, rispetto al massimo di 404 pazienti della settimana del 29 marzo. In totale, 1.300 veterani sono stati trattati con il farmaco, Wilkie scrisse in una lettera al leader della minoranza al senato americano Chuck Schumer (D-NY).
“Le persone con una mente sana hanno chiesto di ricevere questo trattamento sperimentale. L'altra opzione era di non fare nulla ", ha detto Wilkie. "Tutti stanno imparando questo è in tempo reale, e abbiamo seguito le linee guida della FDA su questo."
La FDA il 28 marzo ha emesso un'autorizzazione all'uso di emergenza che consente agli operatori sanitari di rendere disponibile clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato a "pazienti per i quali non è disponibile una sperimentazione clinica o la partecipazione non è fattibile", aggiungendo "La FDA incoraggia la condotta e la partecipazione a randomizzati studi clinici controllati che possono produrre prove sull'efficacia di questi prodotti nel trattamento di COVID-19 ".
Tuttavia, il 24 aprile, la FDA ha emesso un parere agli operatori sanitari mettendo in guardia dall'uso di idrossiclorochina o clorochina per COVID-19 al di fuori del contesto ospedaliero o da una sperimentazione clinica a causa del rischio di problemi del ritmo cardiaco. L'agenzia ha citato segnalazioni di gravi problemi del ritmo cardiaco in pazienti con COVID-19 trattati con idrossiclorochina o clorochina, spesso in associazione con azitromicina e altri medicinali per il cuore progettati per prolungare l'intervallo QT osservato in un test ECG delle funzioni cardiache, nonché un maggiore uso di questi medicinali attraverso prescrizioni ambulatoriali.
"Continueremo a indagare"
"Idrossiclorochina e clorochina non hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci per il trattamento o la prevenzione di COVID-19", ha detto la FDA. "Continueremo a studiare i rischi associati all'uso di idrossiclorochina e clorochina per COVID-19 e comunicheremo pubblicamente quando avremo maggiori informazioni."
Sia l'idrossiclorochina che la clorochina sono state approvate dalla FDA, che ha affermato che la revoca dell'autorizzazione all'uso di emergenza in COVID-19 non ha modificato le precedenti approvazioni dei farmaci da parte dell'agenzia. L'idrossiclorochina è ancora approvata come trattamento per determinate indicazioni di malaria, lupus e artrite reumatoide, mentre alcune versioni di clorochina sono anche approvate per il trattamento della malaria.
L'idrossiclorochina è commercializzata da Sanofi in circa 60 paesi con i marchi Plaquenil®, Quensyl® e Plaquinol® (idrossiclorochina solfato). Sanofi commercializza anche Aralen® (clorochina fosfato), mentre entrambi i farmaci sono prodotti in versioni generiche da numerosi produttori. L'azitromicina è commercializzata da Pfizer come Zithromax® (azitromicina) e Zmax ™ (azitromicina a rilascio prolungato) e in forma generica da numerosi produttori.
"La FDA ha stabilito che i farmaci sono sicuri ed efficaci per questi usi se usati in conformità con le loro etichette approvate dalla FDA, e i pazienti a cui sono prescritti questi farmaci per i loro usi approvati dovrebbero continuare a prenderli come indicato dai loro fornitori di assistenza sanitaria", ha dichiarato la FDA in una lettera di domande frequenti rilasciata dalla FDA in parallelo con la lettera del contrammiraglio Hinton.
"Non ci sono nuove informazioni che incidono sulle conclusioni della FDA sulla sicurezza e l'efficacia di CQ o HCQ per i loro usi attualmente approvati."
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