New Role for MafB Protein in Protecting against Kidney Disease / Nuovo ruolo per le proteine MafB nella protezione contro le malattie renali
New Role for MafB Protein in Protecting against Kidney
Disease / Nuovo ruolo per le proteine MafB nella protezione contro le malattie renali
Segnalato dal Ditt. Giuseppe Cotellessa / Reported by the Ditt. Giuseppe Cotellessa
MAFB immunohistochemistry: Normalcontrol (Left), Primary FSGS (Right) MAFB expression in podocytes is decreased in human primary FSGS. / Immunohistochemistry MAFB: l'espressione MAFB di Normalcontrol (sinistra), FSGS primaria (destra) nei podociti è ridotta in FSGS primaria umana. [University of Tsukuba]
Scientists from the University of Tsukuba say they have uncovered a new protective role of the protein MafB in focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), a common cause of steroid-resistant nephrotic syndrome, a type of kidney disease that is accompanied by massive urinary protein loss and that may progress to end-stage renal disease.
FSGS is a disease affecting the podocytes, specialized cells that play a critical role in maintaining the filtration function of the kidneys’ glomeruli. The disorder results in a thickening and functional impairment of the glomeruli that may also progress to end-stage renal disease. MafB has been shown to be important for the development of podocytes, but the exact role it plays in podocyte maintenance is not well established.
“Focal segmental glomerulosclerosis is one of the most common cause of nephrotic syndrome in adults,” says Satoru Takahashi, MD, PhD, corresponding author of the study. “The challenge that this disease poses is that it is often resistant to steroids, which are the conventional treatment for nephrotic syndrome. We wanted to investigate the potential role of MafB in the development and therapy of focal segmental glomerulosclerosis.”
To achieve their goal, the researchers first investigated kidney biopsies of FSGS patients and found that the amount of MafB in podocytes was significantly decreased, suggesting that MafB plays a role in the development of FSGS. To understand the molecular mechanism of MafB function in the kidneys, the researchers turned to a mouse model, in which MafB expression was specifically knocked out in podocytes.
They found that these mice developed nephrotic syndrome and FSGS. By investigating the expression of almost 40,000 genes via RNA-sequencing, the scientists found that MafB-deficient mice produced reduced amounts of other proteins that are known to be important for podocyte function, demonstrating a critical molecular signaling pathway that ensures proper podocyte and glomerular barrier function.
The team published its study “Transcription factor MafB in podocytes protects against the development of focal segmental glomerulosclerosis” in Kidney International.
“…we show that a basic leucine zipper transcription factor, MafB, protects against FSGS. MAFB expression was found to be decreased in the podocytes of patients with FSGS. Moreover, conditional podocyte-specific MafB-knockout mice developed FSGS with massive proteinuria accompanied by depletion of the slit diaphragm-related proteins (Nphs1 and Magi2), and the podocyte-specific transcription factor Tcf21,” write the investigators.
Could MafB be used as a novel therapeutic option for FSGS? To address this question, the researchers administered adriamycin, an agent known to cause FSGS, to mice that were designed to produce significantly higher levels of MafB in podocytes than normal mice.
Kidney damage and nephrotic syndrome was less pronounced in mice over-producing MafB, suggesting a protective role of MafB in FSGS. The researchers then made use of all-trans retinoic acid (atRA), an agent known to increase MafB expression. When they injected atRA into adriamycin-treated normal mice, they found normal levels of MafB in podocytes and a significantly reduced extent of FSGS.
To further show that atRA prevents FSGS by acting on MafB, the researchers showed that atRA failed to inhibit FSGS in mice lacking MafB.
“These are striking results that show how MafB plays a central role in the pathogenesis of focal segmental glomerulosclerosis,” notes Takahashi. “Our findings provide new insights into a potential novel therapeutic target for this disease.”
ITALIANO
Gli scienziati dell'Università di Tsukuba affermano di aver scoperto un nuovo ruolo protettivo della proteina MafB nella glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS), una causa comune di sindrome nefrosica resistente agli steroidi, un tipo di malattia renale che è accompagnata da un'enorme perdita di proteine urinarie e che può progredire verso la malattia renale allo stadio terminale.
La FSGS è una malattia che colpisce i podociti, cellule specializzate che svolgono un ruolo critico nel mantenimento della funzione di filtrazione dei glomeruli renali. Il disturbo provoca un ispessimento e un deterioramento funzionale dei glomeruli che possono anche progredire verso la malattia renale allo stadio terminale. MafB ha dimostrato di essere importante per lo sviluppo dei podociti, ma l'esatto ruolo che svolge nella manutenzione dei podociti non è ben definito.
"La glomerulosclerosi focale segmentale è una delle cause più comuni di sindrome nefrosica negli adulti", afferma Satoru Takahashi, MD, PhD, corrispondente autore dello studio. "La sfida che questa malattia pone è che è spesso resistente agli steroidi, che sono il trattamento convenzionale per la sindrome nefrosica. Volevamo studiare il ruolo potenziale di MafB nello sviluppo e nella terapia della glomerulosclerosi focale segmentale. "
Per raggiungere il loro obiettivo, i ricercatori hanno prima studiato le biopsie renali dei pazienti con FSGS e hanno scoperto che la quantità di MafB nei podociti era significativamente ridotta, suggerendo che MafB ha un ruolo nello sviluppo di FSGS. Per comprendere il meccanismo molecolare della funzione di MafB nei reni, i ricercatori si sono rivolti a un modello murino, in cui l'espressione di MafB è stata specificatamente eliminata nei podociti.
Hanno scoperto che questi topi hanno sviluppato la sindrome nefrosica e la FSGS. Studiando l'espressione di quasi 40.000 geni tramite sequenziamento dell'RNA, gli scienziati hanno scoperto che i topi con deficienza di MafB producevano quantità ridotte di altre proteine che sono note per essere importanti per la funzione dei podociti, dimostrando una via critica di segnalazione molecolare che assicura la corretta barriera podocitaria e glomerulare funzione.
Il gruppo ha pubblicato il suo studio "Il fattore di trascrizione MafB nei podociti protegge dallo sviluppo della glomerulosclerosi focale segmentale" in Kidney International.
“… Dimostriamo che un fattore base di trascrizione con cerniera leucina, MafB, protegge da FSGS. L'espressione MAFB è risultata ridotta nei podociti dei pazienti con FSGS. Inoltre, topi knockout MafB specifici per podociti condizionali hanno sviluppato FSGS con proteinuria massiccia accompagnata da deplezione delle proteine correlate al diaframma a fessura (Nphs1 e Magi2) e il fattore di trascrizione specifico per podociti Tcf21 ”, scrivono gli investigatori.
MafB potrebbe essere usato come una nuova opzione terapeutica per FSGS? Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno somministrato adriamicina, un agente noto per causare FSGS, a topi progettati per produrre livelli significativamente più alti di MafB in podociti rispetto ai topi normali.
Il danno renale e la sindrome nefrosica sono stati meno pronunciati nei topi che producono MafB, suggerendo un ruolo protettivo del MafB nell'FSGS. I ricercatori hanno quindi utilizzato l'acido all trans retinoico (atRA), un agente noto per aumentare l'espressione di MafB. Quando hanno iniettato atRA in topi normali trattati con adriamicina, hanno trovato livelli normali di MafB nei podociti e un'estensione significativamente ridotta di FSGS.
Per dimostrare ulteriormente che atRA impedisce FSGS agendo su MafB, i ricercatori hanno dimostrato che atRA non è riuscito a inibire FSGS nei topi privi di MafB.
"Questi sono risultati sorprendenti che mostrano come MafB abbia un ruolo centrale nella patogenesi della glomerulosclerosi focale segmentale", osserva Takahashi. "I nostri risultati forniscono nuove intuizioni su un potenziale nuovo target terapeutico per questa malattia."
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