How Aggressive Breast Tumors and Mitochondrial Mutations Are Linked / Come sono collegati tumori al seno aggressivi e mutazioni mitocondriali
Segnalato dal Dott. giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
A new weapon in the battle against breast cancer may be on its way. Researchers from the Scripps Research Institute (TSRI) have identified a mechanism through which mitochondria control tumor aggressiveness. The team says they’ve developed a treatment that inhibits cancer progression and can prolong life when tested in mice.
The TSRI laboratory of associate professor Brunhilde H. Felding, Ph.D., studies cancer, especially the mechanisms that control metastasis. Past research suggested that mutations affecting mitochondria, which are key to energy production in cells, strongly influence whether a tumor becomes aggressive, but the mechanism was not clear.
“We decided to investigate a specific protein complex, called mitochondrial complex I, that critically determines the energy output of cellular respiration,” said the study’s first author, Antonio F. Santidrian, Ph.D., a research associate in Dr. Felding’s laboratory. To do this, the group partnered with Akemi and Takao Yagi at TSRI, who specialize in complex I research. Using reagents from the Yagi group, the Felding team discovered that the balance of key metabolic cofactors processed by complex I—specifically, nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) and NADH, the form it takes after accepting a key electron in the energy production cycle—was disturbed in aggressive breast cancer cells.
To find out if the balance of NAD+ and NADH was critical for tumor cell behavior, the team inserted a yeast gene into cancer cells that caused a shift toward more NAD+. This shift caused the tumor cells to become less aggressive. To confirm and extend the initial findings, the team altered genes tied to NAD+ production. The resulting shift again showed that higher NADH levels meant more aggressive tumors, while increased NAD+ had the opposite effect.
The team then sought out a way to enhance the critical NAD+ level therapeutically by exploring what would happen if mice with breast cancer (of the transgenic MMTV-PyMT model) were fed water spiked with nicotinamide, a precursor for NAD+ production. The scientists found that enhancing the NAD+/NADH balance through the nicotinamide treatment inhibited metastasis, and the mice lived longer.
“In animal models at various stages, we see that we can actually prevent progression of the disease,” said Dr. Felding.
Now the group is working toward human trials to learn whether nicotinamide or other NAD+ precursors will have similar results in humans. Since NAD+ precursors are already used for other purposes, such as controlling cholesterol levels, the team hopes that achieving approval for human clinical trials will be simpler than is normally the case.
“It is not a totally new treatment that would need to be tested for toxicity and side effects like a new drug,” said Dr. Felding. “And we already know the precursors can be easily ingested.”
The team says that such a treatment, should it prove to be as effective in humans as it is in mice, could benefit people at risk of developing aggressive breast cancer, offer complimentary treatment to chemo and radiation therapy to avoid disease recurrence, and maybe even provide a preventive treatment for women with a family history of breast cancer.
The team describes its results in an article published online ahead of print by the Journal of Clinical Investigation titled “Mitochondrial Complex I activity and NAD+/NADH balance regulate breast cancer progression”.
ITALIANO
Una nuova arma nella battaglia contro il cancro al seno potrebbe essere in arrivo. I ricercatori dello Scripps Research Institute (TSRI) hanno identificato un meccanismo attraverso il quale i mitocondri controllano l'aggressività del tumore. Il gruppo afferma di aver sviluppato un trattamento che inibisce la progressione del cancro e può prolungare la vita quando testato su topi.
Il laboratorio TSRI del professore associato Brunhilde H. Felding, Ph.D., studia il cancro, in particolare i meccanismi che controllano la metastasi. Ricerche precedenti hanno suggerito che le mutazioni che colpiscono i mitocondri, che sono fondamentali per la produzione di energia nelle cellule, influenzano fortemente se un tumore diventa aggressivo, ma il meccanismo non era chiaro.
"Abbiamo deciso di studiare uno specifico complesso proteico, chiamato complesso mitocondriale I, che determina in modo critico la produzione di energia della respirazione cellulare", ha affermato il primo autore dello studio, Antonio F. Santidrian, Ph.D., associato alla ricerca nel laboratorio del Dr. Felding . Per fare questo, il gruppo ha collaborato con Akemi e Takao Yagi al TSRI, specializzato in ricerche complesse. Utilizzando i reagenti del gruppo Yagi, il gruppo di Felding ha scoperto che l'equilibrio dei cofattori metabolici chiave elaborati dal complesso I - in particolare, nicotinamide adenina dinucleotide (NAD +) e NADH, la forma che assume dopo aver accettato un elettrone chiave nel ciclo di produzione di energia - era disturbato nelle cellule di carcinoma mammario aggressivo.
Per scoprire se l'equilibrio di NAD + e NADH era fondamentale per il comportamento delle cellule tumorali, il gruppo ha inserito un gene di lievito nelle cellule tumorali che ha causato uno spostamento verso più NAD +. Questo spostamento ha reso le cellule tumorali meno aggressive. Per confermare ed estendere i risultati iniziali, il gruppo ha modificato i geni legati alla produzione NAD +. Lo spostamento risultante ha nuovamente mostrato che livelli più alti di NADH significavano tumori più aggressivi, mentre un aumento di NAD + aveva l'effetto opposto.
Il gruppo ha quindi cercato un modo per migliorare terapeuticamente il livello critico di NAD + esplorando cosa accadrebbe se i topi con carcinoma mammario (del modello transgenico MMTV-PyMT) fossero alimentati con acqua arricchita con nicotinamide, un precursore per la produzione di NAD +. Gli scienziati hanno scoperto che il miglioramento dell'equilibrio NAD + / NADH attraverso il trattamento con nicotinamide ha inibito la metastasi e che i topi hanno vissuto più a lungo.
"Nei modelli animali in varie fasi, vediamo che possiamo effettivamente prevenire la progressione della malattia", ha detto il dottor Felding.
Ora il gruppo sta lavorando alle sperimentazioni sull'uomo per scoprire se la nicotinamide o altri precursori NAD + avranno risultati simili nell'uomo. Poiché i precursori NAD + sono già utilizzati per altri scopi, come il controllo dei livelli di colesterolo, il gruppo spera che ottenere l'approvazione per gli studi clinici sull'uomo sia più semplice di quanto non avvenga normalmente.
"Non è un trattamento totalmente nuovo che dovrebbe essere testato per la tossicità e gli effetti collaterali come un nuovo farmaco", ha detto il dottor Felding. "E sappiamo già che i precursori possono essere facilmente ingeriti".
Il gruppo afferma che un tale trattamento, se dovesse rivelarsi efficace nell'uomo come nei topi, potrebbe essere di beneficio alle persone a rischio di sviluppare un carcinoma mammario aggressivo, offrire un trattamento complementare alla chemioterapia e alla radioterapia per evitare il ripetersi della malattia e forse anche fornire un trattamento preventivo per le donne con una storia familiare di carcinoma mammario.
Il gruppo descrive i risultati in un articolo pubblicato online prima della stampa dal Journal of Clinical Investigation dal titolo "L'attività del complesso mitocondriale I e l'equilibrio NAD + / NADH regolano la progressione del carcinoma mammario".
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