In COVID-19, Blood Clots Are Promoted by Autoantibodies / In COVID-19, i coaguli di sangue sono promossi dagli autoanticorpi
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Blood-clot-promoting autoantibodies have been found in at least half of the serum samples collected from 172 patients hospitalized with COVID-19. These autoantibodies—which are also linked to a dangerous autoimmune condition called antiphospholipid syndrome—are promising therapeutic targets. For example, if the clot-causing autoantibodies were to be neutralized or removed from the blood, perhaps by plasmapheresis, clotting could be lessened in patients with severe COVID-19.
The new finding appeared November 2 in the journal Science Translational Medicine, in an article titled, “Prothrombotic autoantibodies in serum from patients hospitalized with COVID-19.” The article reports that scientists based at the University of Michigan tested the COVID-19 patients’ serum samples for eight types of autoantibodies that target phospholipids and phospholipid-binding proteins (aPL antibodies).
“These aPL antibodies included anticardiolipin IgG, IgM and IgA; anti-β2 glycoprotein I IgG, IgM, and IgA; and anti-phosphatidylserine/prothrombin (aPS/PT) IgG and IgM,” the article’s authors wrote. “Higher titers of aPL antibodies were associated with neutrophil hyperactivity including the release of neutrophil extracellular traps (NETs), higher platelet counts, more severe respiratory disease, and lower clinical estimated glomerular filtration rate.”
Antiphospholipid syndrome antibodies have been studied for years at Michigan Medicine. Still, the connection between these autoantibodies and COVID-19 was unexpected, admitted one of the study’s two co-corresponding authors, Jason Knight, MD, PhD, a rheumatologist at Michigan Medicine. He recalled the surprise the Michigan Medicine scientists experienced when they learned that half of the patients hospitalized with COVID-19 were positive for at least one of the autoantibodies.
“In patients with COVID-19, we continue to see a relentless, self-amplifying cycle of inflammation and clotting in the body,” elaborated the study’s other co-corresponding author, Yogendra Kanthi, MD, an assistant professor of cardiovascular medicine at Michigan Medicine. “Now we’re learning that autoantibodies could be a culprit in this loop of clotting and inflammation that makes people who were already struggling even sicker.”
The Michigan Medicine scientists found about half of the patients who were very sick with COVID-19 were exhibiting a combination of high levels of both the dangerous antibodies and super-activated neutrophils, which are destructive, exploding white blood cells. In April, the team was the first to report that patients hospitalized for severe COVID-19 had higher levels of neutrophil extracellular traps in their blood.
To learn more, they studied the explosive neutrophils and the COVID-19 antibodies together in mouse models to see if this could be the dangerous combination behind the clots.
“Antibodies from patients with active COVID-19 infection created a striking amount of clotting in animals—some of the worst clotting we’ve ever seen,” noted Kanthi, who is a Lasker Investigator at the National Institutes of Health’s National Heart, Lung, and Blood Institute. “We’ve discovered a new mechanism by which patients with COVID-19 may develop blood clots.”
The researchers say these findings aren’t yet ready for clinical practice, but they add a new perspective to the robust thrombosis and inflammation research in patients with COVID-19.
The Michigan Medicine scientists now want to know whether severely ill patients with high levels of these autoantibodies would have better outcomes if the autoantibodies were to be blocked or removed. If so, that might warrant an aggressive treatment like plasmapheresis, which is commonly used in severe autoimmune diseases. It involves draining blood through an IV, filtering it, and replacing it with fresh plasma that doesn’t contain those antibodies associated with blood clots.
“We know people with the highest levels of autoantibodies did worse in terms of respiratory function, and the antibodies caused inflammation even in healthy cells” said Yu Zuo, MD, the study’s first author and an assistant professor of internal medicine and a rheumatologist at Michigan Medicine.
“We don’t yet know what is triggering the body to produce these antibodies,” Knight acknowledged. “So, the next step would be additional research to identify the triggers and the targets of the antibodies.”
In addition, these findings bring up new questions surrounding the use of convalescent plasma as a possible COVID-19 treatment, but the team says more research is needed to examine this concern.
The researchers noted that the serum samples in their study were not acquired at a single defined point during the time of hospitalization, and suggested that future studies should systematically track these antibodies through the course of the disease, including after patients are discharged from the hospital.
“We’re now investigating how long these antibodies remain in circulation after recovery from the novel coronavirus,” Knight pointed out. The researchers are also currently running a randomized clinical trial called DICER, which is testing a well-known anticlotting agent, dipyridamole, in patients with COVID-19 to determine whether it’s more effective than a placebo in reducing excessive blood clots.
“Dipyridamole is an old drug that is safe, inexpensive, and scalable,” Kanthi noted. “The FDA approved it 20 years ago to prevent clotting, but we only recently discovered its potential to block this specific type of inflammation that occurs in COVID.”
ITALIANO
Autoanticorpi promotori del coagulo di sangue sono stati trovati in almeno la metà dei campioni di siero raccolti da 172 pazienti ospedalizzati con COVID-19. Questi autoanticorpi - che sono anche legati a una pericolosa condizione autoimmune chiamata sindrome da antifosfolipidi - sono promettenti bersagli terapeutici. Ad esempio, se gli autoanticorpi che causano la coagulazione venissero neutralizzati o rimossi dal sangue, forse mediante plasmaferesi, la coagulazione potrebbe essere ridotta nei pazienti con COVID-19 grave.
La nuova scoperta è apparsa il 2 novembre sulla rivista Science Translational Medicine, in un articolo intitolato "Autoanticorpi protrombotici nel siero di pazienti ospedalizzati con COVID-19". L'articolo riporta che gli scienziati dell'Università del Michigan hanno testato i campioni di siero dei pazienti COVID-19 per otto tipi di autoanticorpi che prendono di mira i fosfolipidi e le proteine leganti i fosfolipidi (anticorpi aPL).
“Questi anticorpi aPL includevano IgG, IgM e IgA anticardiolipina; anti-β2 glicoproteina I IgG, IgM e IgA; e anti-fosfatidilserina / protrombina (aPS / PT) IgG e IgM ", hanno scritto gli autori dell'articolo. "Titoli più elevati di anticorpi aPL erano associati all'iperattività dei neutrofili, incluso il rilascio di trappole extracellulari di neutrofili (NET), conte piastriniche più elevate, malattie respiratorie più gravi e velocità di filtrazione glomerulare stimata clinica".
Gli anticorpi anti-sindrome antifosfolipidi sono stati studiati per anni alla Michigan Medicine. Tuttavia, la connessione tra questi autoanticorpi e COVID-19 era inaspettata, ha ammesso uno dei due autori co-corrispondenti dello studio, Jason Knight, MD, PhD, un reumatologo presso Michigan Medicine. Ha ricordato la sorpresa che gli scienziati del Michigan Medicine hanno sperimentato quando hanno appreso che metà dei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 erano positivi per almeno uno degli autoanticorpi.
"Nei pazienti con COVID-19, continuiamo a vedere un ciclo inesorabile e autoamplificante di infiammazione e coagulazione nel corpo", ha elaborato l'altro autore co-corrispondente dello studio, Yogendra Kanthi, MD, assistente professore di medicina cardiovascolare al Michigan Medicinale. "Ora stiamo imparando che gli autoanticorpi potrebbero essere un colpevole in questo ciclo di coagulazione e infiammazione che rende le persone che già stavano lottando ancora più malate."
Gli scienziati del Michigan Medicine hanno scoperto che circa la metà dei pazienti che erano molto malati con COVID-19 mostrava una combinazione di alti livelli sia di anticorpi pericolosi che di neutrofili super-attivati, che sono globuli bianchi distruttivi ed esplosivi. Ad Aprile, il gruppo è stato il primo a riferire che i pazienti ricoverati per COVID-19 grave avevano livelli più elevati di trappole extracellulari di neutrofili nel sangue.
Per saperne di più, hanno studiato insieme i neutrofili esplosivi e gli anticorpi COVID-19 nei modelli murini per vedere se questa potrebbe essere la combinazione pericolosa dietro i coaguli.
"Gli anticorpi di pazienti con infezione attiva da COVID-19 hanno creato una notevole quantità di coagulazione negli animali, alcuni dei peggiori coaguli che abbiamo mai visto", ha osservato Kanthi, che è un ricercatore Lasker presso il National Institutes of Health's National Heart, Lung, e Blood Institute. "Abbiamo scoperto un nuovo meccanismo mediante il quale i pazienti con COVID-19 possono sviluppare coaguli di sangue".
I ricercatori affermano che questi risultati non sono ancora pronti per la pratica clinica, ma aggiungono una nuova prospettiva alla robusta ricerca sulla trombosi e sull'infiammazione nei pazienti con COVID-19.
Gli scienziati del Michigan Medicine ora vogliono sapere se i pazienti gravemente malati con alti livelli di questi autoanticorpi avrebbero risultati migliori se gli autoanticorpi dovessero essere bloccati o rimossi. Se è così, ciò potrebbe giustificare un trattamento aggressivo come la plasmaferesi, che è comunemente usata nelle malattie autoimmuni gravi. Implica il drenaggio del sangue attraverso una flebo, il filtraggio e la sua sostituzione con plasma fresco che non contiene quegli anticorpi associati ai coaguli di sangue.
"Sappiamo che le persone con i più alti livelli di autoanticorpi hanno fatto peggio in termini di funzione respiratoria e gli anticorpi hanno causato infiammazione anche nelle cellule sane", ha detto Yu Zuo, MD, primo autore dello studio e assistente professore di medicina interna e reumatologo presso il Michigan Medicinale.
"Non sappiamo ancora cosa spinga il corpo a produrre questi anticorpi", ha riconosciuto Knight. "Quindi, il passo successivo sarebbe una ricerca aggiuntiva per identificare i trigger e gli obiettivi degli anticorpi".
Inoltre, questi risultati sollevano nuove domande sull'uso del plasma convalescente come possibile trattamento COVID-19, ma il gruppo afferma che sono necessarie ulteriori ricerche per esaminare questa preoccupazione.
I ricercatori hanno notato che i campioni di siero nel loro studio non sono stati acquisiti in un singolo punto definito durante il periodo di ricovero e hanno suggerito che studi futuri dovrebbero monitorare sistematicamente questi anticorpi attraverso il decorso della malattia, anche dopo che i pazienti sono stati dimessi dall'ospedale.
"Stiamo ora indagando per quanto tempo questi anticorpi rimangono in circolazione dopo il recupero dal nuovo coronavirus", ha sottolineato Knight. I ricercatori stanno anche conducendo uno studio clinico randomizzato chiamato DICER, che sta testando un noto agente anticlotting, dipiridamolo, in pazienti con COVID-19 per determinare se è più efficace di un placebo nel ridurre i coaguli di sangue eccessivi.
"Il dipiridamolo è un vecchio farmaco sicuro, poco costoso e scalabile", ha osservato Kanthi. "La FDA lo ha approvato 20 anni fa per prevenire la coagulazione, ma solo di recente abbiamo scoperto il suo potenziale per bloccare questo specifico tipo di infiammazione che si verifica in COVID".
Da:
https://www.genengnews.com/news/in-covid-19-blood-clots-are-promoted-by-autoantibodies/?fbclid=IwAR33g5jmmjs10zF7VwOcTlOHmlIbIAJ7zwF3s1Vda-MjntydWc4Pd3epc0Q
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