COVID-19: Trasferimento genico in soccorso? / COVID-19: Gene Transfer to the Rescue?

COVID-19: Trasferimento genico in soccorso? / COVID-19: Gene Transfer to the Rescue?

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il trasferimento genico sta emergendo come modalità per rispondere rapidamente all'epidemia di SARS-CoV. Sia le soluzioni terapeutiche sperimentali che quelle vaccinali sono sottoposte a test preclinici e, in alcuni casi, clinici. Molti di questi approcci fanno leva su tecnologie di trasferimento genico che, in particolare per i vaccini, consentono un percorso di sviluppo iniziale più rapido rispetto alle modalità più tradizionali. L'urgenza senza precedenti di questa crisi globale potrebbe portare questi antivirali e vaccini basati su geni, se sicuri ed efficaci, a essere impiegati in modo più ampio di qualsiasi altra cosa il nostro campo abbia visto. A seconda del percorso di approvazione normativa, ciò può anche accadere a un ritmo mai visto prima nello sviluppo dei farmaci. Il trasferimento genico darà risultati?

30 kilobasi di devastazione

Nel corso di 6 mesi, la pandemia di SARS-CoV-2 ha colpito direttamente o indirettamente ogni persona sul pianeta. Al momento in cui scrivo questo editoriale, sono state infettate più di 4 milioni di persone da quasi tutti i paesi del mondo. Sono morti più di 300.000. Fortunatamente, la maggior parte degli infetti sopravvive, molti indenni, ma sfortunatamente alcuni con gravi danni irreversibili ai polmoni, al cuore o ai reni. La devastazione individuale, psicologica, economica e sociale di questo evento è di una portata raramente vista nei tempi moderni.

Come siamo arrivati ​​al punto che 30 kilobasi di nucleotidi sono in grado di creare una tale devastazione? La scienza è chiara: un virus con un tasso di mortalità moderato, un'emivita sorprendentemente lunga in goccioline e superficie per un virus a RNA, la capacità di diffondersi in modo asintomatico e, principalmente, l'assenza di immunità nella popolazione sono le principali ragioni che consentono a questo tsunami virale di invadere il globo con poca o nessuna inibizione.

La causa principale qui è la biologia di un patogeno virale semplice ma sofisticato. I responsabili politici, tuttavia, svolgono un ruolo chiave anche in questa crisi; hanno il potere di sorvegliare questo virus in isolamento, per poi rallentare e ridurre le proporzioni dell'epidemia. La storia giudicherà la loro performance a livello locale, nazionale e globale. Adesso è il momento di agire con decisione per uscire dall'incubo. Per molti di noi è ovvio che in questa situazione unica con così tante incognite, il processo decisionale basato sui dati e l'ingegnosità scientifica sono gli strumenti principali su cui dobbiamo fare affidamento per uscire da questa catastrofe globale. In questi giorni, esperti in epidemiologia, biomedicina, economia, psicologia e altri campi guidano più tweet che mai e, si spera, per estensione, più politiche basate sull'evidenza.

Portelli di fuga

La nostra disciplina e la nostra comunità giocano un ruolo centrale nella ricerca di portelli di fuga da questo tunnel buio. Primo, molti di voi sono in prima linea come medici (o ricercatori che posano la pipetta per assistere nel loro ospedale universitario). La tua risoluta determinazione ed il tuo sacrificio salvano vite e hai il nostro più alto livello di gratitudine. Secondo, quelli di voi che restano a casa, avendo chiuso i laboratori e le aziende e salvaguardato gli altri nel farlo, hanno compiuto notevoli sacrifici personali e professionali per abbattere R, appiattire la curva o proteggere il membro vulnerabile della famiglia del vicino.

Per tornare a una nuova versione della normalità, è necessario stabilire l'immunità della popolazione (o del gregge). L'immunità della popolazione riduce la possibilità di diffusione del virus, poiché all'interno di una popolazione la maggioranza degli ospiti ha acquisito un'immunità protettiva nei confronti del patogeno, in questo caso SARS-CoV-2. L'immunità di gregge può essere ottenuta in due modi: o attraverso l'infezione naturale di un'ampia fascia della popolazione che porta inevitabilmente, in assenza di un farmaco antivirale efficace, a una grande morbilità e mortalità, o un vaccino che sia sicuro e accessibile a tutti .

Vaccini a base di geni

La maggior parte dei primi vaccini per SARS-CoV-2 in fase di sviluppo clinico sono basati sui geni. La velocità per passare dalla prima sequenza pubblicata del virus all'inizio della sperimentazione clinica è stata notevolmente rapida, in parte grazie all'agilità della biologia molecolare, agli apprendimenti decennali dal nostro campo e certamente alla reattività di varie società commerciali come Moderna, Janssen (Johnson & Johnson), BioNTech e Inovio con profonda esperienza e capacità di piattaforma. Oltre alla velocità, questi approcci condividono tutti un vantaggio aggiuntivo rispetto ad altre modalità vaccinali più tradizionali, vale a dire la loro capacità di innescare l'immunità sia umorale che cellulare. I vaccini più tradizionali sono solo leggermente indietro, con la maggior parte degli oltre 100 programmi in tutto il mondo che sono del tutto collaudati inattivati, vivi attenuati,

Esistono tre classi principali di vaccini basati sui geni: DNA, mRNA e vaccini virali vettoriali. La maggior parte di questi cerca di indurre l'immunità verso la proteina spike (S) SARS-CoV-2 codificando un frame di lettura aperto del gene S o del frammento del gene nel progetto del vaccino basato sul gene. Ad oggi, sono iniziati studi clinici in ciascuna di queste tre categorie. A marzo, Moderna (MA) con il suo mRNA formulato con nanoparticelle lipidiche è entrato negli studi di sicurezza di fase I in collaborazione con il National Institutes of Allergy and Infectious Disease (NIAID) del NIH. In quel periodo, CanSino (Cina) ha portato un candidato vaccino contro l'adenovirus umano di tipo 5 agli studi sulla sicurezza umana. Ad aprile, BioNTech (Germania) (mRNA) in collaborazione con Pfizer e Fosun ha avviato i suoi studi sui vaccini umani basati su mRNA, così come Inovio (PA) con un approccio di immunizzazione del DNA e l'Università di Oxford " s Jenner Institute con un vettore di vaccino adenovirale per scimpanzé (ora in collaborazione con AstraZeneca). Molti di questi studi clinici stanno ora entrando nella fase II in popolazioni più ampie per valutare inizialmente l'efficacia e l'immunogenicità. Il programma Oxford / AstraZeneca è stato autorizzato dai regolatori a saltare i tradizionali studi di fase I, presumibilmente a causa dell'uso precedente della loro piattaforma vettoriale negli studi sui vaccini, e sta già perseguendo in modo aggressivo studi di prevenzione delle infezioni in 6.000 soggetti sani. La rapidità con cui queste entità e le autorità di regolamentazione che sovrintendono alle loro attività hanno risposto all'urgenza della situazione è senza precedenti. Il programma Oxford / AstraZeneca è stato autorizzato dalle autorità di regolamentazione a saltare gli studi tradizionali di fase I, presumibilmente a causa dell'uso precedente della loro piattaforma vettoriale negli studi sui vaccini, e sta già perseguendo in modo aggressivo studi di prevenzione delle infezioni in 6.000 soggetti sani. La rapidità con cui queste entità e le autorità di regolamentazione che sovrintendono alle loro attività hanno risposto all'urgenza della situazione è senza precedenti. Il programma Oxford / AstraZeneca è stato autorizzato dai regolatori a saltare i tradizionali studi di fase I, presumibilmente a causa dell'uso precedente della loro piattaforma vettoriale negli studi sui vaccini, e sta già perseguendo in modo aggressivo studi di prevenzione delle infezioni in 6.000 soggetti sani. La rapidità con cui queste entità e le autorità di regolamentazione che sovrintendono alle loro attività hanno risposto all'urgenza della situazione è senza precedenti.

Oltre ai citati approcci basati sui geni, altri 3 programmi sono già in clinica utilizzando virus inattivati ​​ed altri 100 sono in fase di sviluppo preclinico, 1 dei quali AAVCOVID è perseguito dal nostro gruppo a Mass Eye and Ear (Boston, MA) in partnership con Mass General Hospital (Boston, MA) e il programma di terapia genica presso l'Università della Pennsylvania (USA).

Ci sono troppi sforzi? Non abbastanza? Quali ce la faranno? Alla fine questi competono per le stesse risorse, impedendoci di arrivare a una soluzione vaccinale? C'è spazio per più di un vaccino? Queste e molte altre domande probabilmente rimarranno senza risposta per qualche tempo. La novità di questo nemico virale, la natura e l'ampiezza senza precedenti di questa crisi, la fase iniziale di una situazione in continua evoluzione e un mondo paralizzato ci lasciano con molti punti dati mancanti per rispondere a qualsiasi di queste domande con qualsiasi misura di certezza. In assenza di questi predittori di successo, si collocano le fiches su quanti più campi di questo sfortunato tavolo della roulette, con l'obiettivo di convalidare quanti più approcci possibili per creare un vaccino efficace.

Quello che possiamo fare in questo momento è articolare i parametri e le caratteristiche essenziali che ogni vaccino deve avere per avere successo. Li applico qui con una certa specificità a ciascuna delle modalità basate sui geni in studio.

La sicurezza è un attributo indispensabile di qualsiasi vaccino poiché viene somministrato a vaste popolazioni di soggetti sani. Piccole differenze nei profili di sicurezza dei vaccini in attesa possono essere materialmente importanti nel triage dei vari programmi vaccinali per i prossimi mesi. Una delle principali preoccupazioni di qualsiasi vaccino è che, in rari casi, è stato osservato che particolari vaccini sperimentali per alcuni patogeni possono aumentare l'infezione o la malattia, visti in precedenza per alcuni vaccini contro la dengue e il virus respiratorio sinciziale. Sebbene non completamente compreso, questo miglioramento sembra essere dovuto alla qualità della risposta immunologica ed alla mancanza di risposte anticorpali neutralizzanti adeguate rispetto all'attività di legame dell'anticorpo non neutralizzante.

I sistemi vettoriali con una vasta esperienza clinica nella terapia genica possono fare affidamento sulla sicurezza di tali piattaforme, spesso a dosi notevolmente più elevate, con il virus adeno-associato (AAV) e l'adeno che ora sono stati utilizzati clinicamente per> 20 anni. Inoltre, tutti questi sistemi vettoriali hanno stabilito una base di esperienza anche come modalità di vaccinazione. Adeno è stato ampiamente utilizzato nell'immunizzazione basata sui geni, con DNA e mRNA abbastanza indietro e AAV in coda in questo aspetto.

L'efficacia (o la robustezza e il livello di protezione conferito a una popolazione) è un'ovvia chiave del successo, ma non è l'intera storia. L'efficacia è determinata dalla consistenza dell'effetto tra i soggetti, dalla quantità della risposta immunitaria, dalla sua qualità (come già accennato) e dalla durata. Le modalità di trasferimento genico hanno un vantaggio comune qui poiché l'espressione endogena dei loro transgeni attiva l'immunità sia cellulare che umorale, al contrario di molti degli approcci vaccinali tradizionali che per lo più attivano gli anticorpi. L'efficienza e l'effetto adiuvante del rilascio del gene influenzeranno l'entità e il profilo della risposta dell'ospite ed è noto per differire tra approcci AAV, Ad, mRNA e DNA. Dato che ad oggi non c'è chiarezza su quali siano i correlati degli approcci ai vaccini di protezione che devono raggiungere, il successo rimarrà difficile da valutare fino a quando gli studi di sfida sugli animali produttivi e / o le prove sulla protezione umana non saranno abbinati a correlazioni immunitarie dettagliate. I dati provenienti da studi che utilizzano campioni di plasma convalescente di pazienti con infezione naturale possono insegnarci molto ma potrebbero non essere sufficienti per informarci sui correlati vaccini della protezione.

Scalabilità del vaccino

Ci sono altri set di parametri che probabilmente ridurranno ulteriormente l'elenco dei vaccini tra quelli che soddisfano i criteri di soddisfazione di sicurezza ed efficacia, e questi sono problemi che non dipendono dalla scienza di laboratorio o dalla scoperta medica: tempistiche, scalabilità e costi di produzione. Lo sviluppo di vaccini richiede una profonda esperienza in una varietà di discipline di sviluppo di farmaci ed è molto costoso, in particolare quando le decisioni devono essere prese a rischio date le scadenze necessarie per far fronte all'urgenza della situazione. Tali risorse non sono disponibili per tutti i gruppi di vaccini sperimentali. Un vaccino altamente efficace e sicuro può fare affidamento su una nuova tecnologia che non può essere ragionevolmente scalata per produrre 100 milioni di dosi o più.

Ultimo, ma non meno importante, gli approcci di trasferimento genico vengono adottati in vari altri contesti, non vaccinali, per combattere COVID-19. Un approccio particolarmente convincente si basa sulla consegna genica di anticorpi neutralizzanti umani definiti (ized), sia a livello profilattico ( ad esempio , per le popolazioni ad alto rischio) che terapeutico. Questi approcci hanno mostrato progressi per l'HIV e l'influenza e con più anticorpi SARS-CoV-2 geneticamente definiti che diventano disponibili una strategia profilattica o terapeutica convincente che alcuni stanno perseguendo.

Trasferimento genico in soccorso? Può essere. Vedremo, ma come minimo, questa comunità sta sfruttando i suoi decenni di innovazione e caratterizzazione completa di varie piattaforme per fornire opzioni terapeutiche per un mondo alla disperata ricerca di soluzioni alla crisi pandemica. I programmi attuali forniscono soluzioni promettenti e validi e posizionano questo campo sotto i riflettori, poiché queste opzioni sono attualmente in prima fila per fare la differenza più grande nel più breve periodo di tempo. Ci auguriamo che qualcuno di loro sia presto sicuro e di successo.

ENGLISH

Gene transfer is emerging as a modality to rapidly respond to the SARS-CoV epidemic. Both experimental therapeutic and vaccine solutions are under preclinical, and in some cases clinical, testing. Many of these approaches leverage gene transfer technologies that, particularly for vaccines, enable a more rapid initial development path than more traditional modalities. The unprecedented urgency of this global crisis may lead these gene-based antivirals and vaccines, if safe and efficacious, to be deployed more broadly than anything else our field has seen. Depending on the regulatory approval path, that may also happen at a pace not seen before in drug development. Will gene transfer deliver?

30 Kilobases of Devastation

Over the course of 6 months, the SARS-CoV-2 pandemic has affected directly or indirectly every person on the planet. At the time I write this editorial, >4 million individuals from nearly every country in the world have been infected. More than 300,000 have died. Fortunately, most of the infected survive, many unscathed, but unfortunately some with irreversible severe lung, heart, or kidney damage. The individual, psychological, economical, and societal devastation of this event is of a scale rarely seen in modern times.

How did we come to the point that 30 kilobases of nucleotide is able to create such devastation? The science is clear: a virus with a moderate mortality rate, a surprisingly long half-life in droplets and surface for an RNA virus, the ability to spread in the asymptomatically, and, primarily, the absence of immunity in the population are the main reasons that allow this viral tsunami to roll over the globe with little or no inhibition.

The biology of a simple yet sophisticated viral pathogen is the root cause here. Policy makers, however, play a key role in this crisis too; they have the power to police this virus into confinement, to ultimately slowing and shrinking the proportions of the epidemic. History will judge their performance at the local, national, and global level. Now is the time to act decisively to emerge from the nightmare. To many of us it is obvious that in this unique situation with so many unknowns, data-driven decision making and scientific ingenuity are the chief tools we must rely on to emerge from this global catastrophe. These days, experts in epidemiology, biomedicine, economics, psychology, and other fields drive more tweets than ever, and hopefully, by extension, more evidence-based policy. This crisis makes clear that a disregard for science in the past, present, or future is misplaced if your goal as a policy maker is to protect the health of your constituents, the economy, and your own job.

Escape Hatches

Our discipline and community play a central role in seeking escape hatches out of this dark tunnel. First, many of you are on the front line as medical practitioners (or research scientists who put down their pipette to assist in their university hospital). Your steadfast resolve and sacrifice are saving lives, and you have our highest level of gratitude. Second, those of you who are staying home, having closed your laboratories and companies, and safeguarded others in doing so have made impactful personal and professional sacrifices to bring down R, flatten the curve, or protect your neighbor's vulnerable family member.

To return to some new version of normalcy, population (or herd) immunity needs to be established. Population immunity reduces the opportunity for the virus to spread, as within a population a majority of the hosts have acquired protective immunity to the pathogen, in this case SARS-CoV-2. Herd immunity can be achieved in one of two ways: either through natural infection of a broad swath of the population inevitably leading, in the absence of an effective antiviral drug, to large morbidity and mortality, or a vaccine that is safe and accessible to all.

Gene-Based Vaccines

The majority of the first vaccines for SARS-CoV-2 in clinical development are gene based. The speed to go from the first published sequence of the virus to clinical trial initiation has been remarkably fast, in part due to the nimbleness of molecular biology, the decades-long learnings from our field, and certainly the responsiveness of various commercial companies such as Moderna, Janssen (Johnson & Johnson), BioNTech, and Inovio with deep platform expertise and capabilities. Beyond speed, these approaches all share an additional benefit compared with other more traditional vaccine modalities, namely their ability to prime both humoral and cellular immunity. The more traditional vaccines are only slightly behind though, with the majority of 100+ programs worldwide to be of the tried-and-true whole inactivated, live attenuated, recombinant subunit, or peptide platforms.

There are three main classes of gene-based vaccines: DNA, mRNA, and viral vector vaccines. Most of these seek to induce immunity toward the SARS-CoV-2 spike (S) protein by encoding an open reading frame of the S gene or gene fragment in the gene-based vaccine design. To date, clinical trials have begun in each of these three categories. In March, Moderna (MA) with their lipid nanoparticle-formulated mRNA entered phase I safety studies in partnership with the National Institutes of Allergy and Infectious Disease (NIAID) at the NIH. Around that time, CanSino (China) brought a human adenovirus type 5 vaccine candidate to human safety studies. In April, BioNTech (Germany) (mRNA) in partnership with Pfizer and Fosun initiated its mRNA-based vaccine human studies, as did Inovio (PA) with a DNA immunization approach, and Oxford University's Jenner Institute with a chimpanzee adenoviral vaccine vector (now partnered with AstraZeneca). Several of these clinical studies are now entering phase II in broader populations to initially gauge efficacy and immunogenicity. The Oxford/AstraZeneca program was allowed by regulators to skip traditional phase I studies, presumably due to the prior use of their vector platform in vaccine studies, and it is already aggressively pursuing infection prevention trials in 6,000 healthy subjects. The speed with which these entities and the regulators who supervise their activities have responded to the urgency of the situation is unprecedented.

In addition to the mentioned gene-based approaches, 3 more programs are already in the clinic using inactivated virus, and 100 more are in preclinical development, 1 of which AAVCOVID is pursued by our group at Mass Eye and Ear (Boston, MA) in partnership with Mass General Hospital (Boston, MA) and the Gene Therapy Program at the University of Pennsylvania (USA).

Are there too many efforts? Not enough? Which ones will make it? Are these ultimately competing for the same resources, hampering us to get to a vaccine solution? Is there room for more than one vaccine? These, and many more questions, will likely remain unanswered for some time. The novelty of this viral enemy, the unprecedented nature and magnitude of this crisis, the early phase of a continuously changing situation, and a paralyzed world leave us with many missing data points to answer any of these questions with any measure of certainty. In the absence of these predictors of success, one places chips on as many fields of this unfortunate roulette table, with the goal of validating as many approaches to creating an effective vaccine as possible.

What we can do at this moment is to articulate the parameters and essential features any vaccine must have to be successful. I apply these here with some specificity to each of the gene-based modalities under study.

Safety is a must-have attribute of any vaccine as it is administered to large populations of healthy subjects. Small differences in safety profiles of the pending vaccines may materially matter in the triaging of the various vaccine programs for the next months. A key concern with any vaccine is that in rare cases, it has been observed that particular experimental vaccines for some pathogens can enhance infection or disease, seen previously for some dengue and respiratory syncytial virus vaccines. Although not thoroughly understood, this enhancement appears to be due to the quality of the immunological response and the lack of adequate neutralizing antibody responses compared with non-neutralizing antibody binding activity.

Vector systems with extensive clinical track record in gene therapy can fall back on the safety of those platforms, often at dramatically higher doses, with adeno-associated virus (AAV) and adeno now having been used clinically for >20 years. In addition, all these vector systems have established an experience base as a vaccine modality too. Adeno has been used extensively in gene-based immunization, with DNA and mRNA quite a way behind, and AAV trailing in this aspect.

Efficacy (or the robustness and level of protection conferred to a population) is an obvious key to success, but it is not the whole story. Efficacy is determined by the consistency of effect across subjects, the quantity of the immune response, its quality (as already mentioned), and durability. Gene transfer modalities have a common advantage here as endogenous expression of their transgenes activates both cellular and humoral immunity, as opposed to many of the traditional vaccine approaches that mostly activate antibodies. The efficiency and adjuvant effect of the gene delivery will impact the magnitude and profile of the host response, and is known to differ between AAV, Ad, mRNA, and DNA approaches. Given that to date there is no clarity on what correlates of protection vaccine approaches must attain, success will remain difficult to gauge until productive animal challenge studies and/or human protection trials are matched with detailed immune correlates. Data from studies utilizing convalescent plasma samples from naturally infected patients may teach us a great deal but may not be sufficient to inform us about vaccine correlates of protection.

Vaccine Scalability

There are other sets of parameters that likely will whittle the vaccine list down further among those that meet the gating criteria of safety and efficacy, and these are issues that are not dependent on laboratory science or medical discovery: timelines, scalability, and manufacturing cost. Vaccine development requires deep expertise across a variety of drug development disciplines and it is very expensive, particularly when decisions have to be made at risk given the timelines needed to meet the urgency of the situation. Such resources are not available to all experimental vaccine groups. A highly efficacious and safe vaccine may rely on a novel technology that cannot reasonably be scaled to manufacture 100 million doses or more. The per-human-dose of each vaccine will directly determine the manufacturing scale required and the manufacturing cost per dose, ultimately determining which societies can afford which vaccine.

Last, but not least, gene transfer approaches are taken to various other—nonvaccine—settings to fight COVID-19. A particularly compelling approach relies on the gene delivery of defined human(ized) neutralizing antibodies, either prophylactically (e.g., to high-risk populations) or therapeutically. These approaches have shown progress for HIV and influenza, and with more genetically defined SARS-CoV-2 antibodies becoming available a compelling prophylactic or therapeutic strategy that some are pursuing.

Gene transfer to the rescue? Maybe. We shall see, but at a minimum, this community is leveraging its decades of innovation and thorough characterization of various platforms to provide therapeutic options for a world desperate for solutions to the pandemic crisis. The current programs provide promising and valid shots at goal and position this field in the limelight, as these options are currently frontrunners for making the biggest difference in the shortest period of time. We wish for any of them to be safe and successful soon.

Da:

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