La metformina espone la vulnerabilità nell'HIV / Metformin Exposes Vulnerability in HIV

La metformina espone la vulnerabilità nell'HIV /  Metformin Exposes Vulnerability in HIV

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

 

La metformina è comunemente usata per aiutare le persone con diabete di tipo 2 a gestire i livelli di zucchero nel sangue. Il farmaco per il diabete è derivato da una pianta di lillà utilizzata in medicina da più di mille anni. Per la maggior parte dei pazienti, la metformina agisce per ridurre gradualmente lo zucchero nel sangue se combinata con una dieta sana ed esercizio fisico. La metformina ha anche dimostrato di aiutare a trattare disturbi diversi dal diabete, come l' inversione dell'infiammazione nel fegato . I ricercatori stanno attualmente studiando se il medicinale può aiutare nella lotta contro il cancro, condizioni neurodegenerative, problemi di vista come la degenerazione maculare e persino l'invecchiamento; L'HIV può essere aggiunto all'elenco, poiché un nuovo studio dimostra come la metformina sembra sfruttare il punto debole dell'HIV.

I loro risultati, " Analisi multi-omiche rivelano che l'HIV-1 altera l'immunometabolismo delle cellule T CD4 + per alimentare la replicazione del virus ", sono stati pubblicati sulla rivista Nature Immunology . Lo studio è stato condotto da scienziati della UNC School of Medicine.

"Gli individui infettati dal virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) mostrano alterazioni metaboliche delle cellule T CD4 + attraverso meccanismi poco chiari con conseguenze indefinite", hanno scritto i ricercatori. “Abbiamo analizzato il trascrittoma delle cellule T CD4 + di pazienti con HIV-1 e abbiamo rivelato che la via della fosforilazione ossidativa elevata (OXPHOS) è associata a scarsi risultati. L'inibizione di OXPHOS da parte del farmaco approvato dalla FDA metformina, che prende di mira il complesso della catena respiratoria mitocondriale I, sopprime la replicazione dell'HIV-1 nelle cellule T CD4 + umane e nei topi umanizzati.

Gli scienziati hanno scoperto che quando l'HIV infetta le cellule immunitarie chiamate cellule T CD4 +, aiuta ad alimentare la propria replicazione stimolando un processo chiave nella produzione di energia chimica da parte delle cellule. La metformina inibisce lo stesso processo e sopprime la replicazione dell'HIV in queste cellule.

"Questi risultati suggeriscono che la metformina ed altri farmaci che riducono il metabolismo delle cellule T potrebbero essere utili come terapie aggiuntive per il trattamento dell'HIV", ha spiegato il co-primo autore dello studio Haitao Guo, PhD, assistente professore nel dipartimento di genetica dell'UNC presso la UNC School of Medicinale.

Per arrivare a questa scoperta, i ricercatori hanno cercato di capire meglio come l'HIV aumenta la produzione di energia delle cellule CD4 e se invertire questo effetto metabolico potrebbe sopprimere l'HIV. In collaborazione con Rafick-Pierre Sekaly, PhD e Khader Ghneim presso la Case Western University, i ricercatori hanno analizzato i dati di espressione genica delle cellule CD4 da uno studio su persone con infezione da HIV in Africa ed in Asia e hanno scoperto che i modelli di espressione genica più strettamente correlati a scarsi risultati tra questi pazienti ha coinvolto un processo di produzione di energia chiamato fosforilazione ossidativa.

Hanno trovato farmaci ed altri composti chimici che inibiscono la fosforilazione ossidativa nelle cellule CD4, una delle quali è la metformina. Ulteriori esperimenti su cellule CD4 umane primarie e su topi con cellule CD4 umane hanno confermato che la metformina sopprime la replicazione dell'HIV in queste cellule.

I ricercatori hanno anche esaminato uno studio precedente su pazienti affetti da HIV che assumevano terapia antiretrovirale per scoprire che, dopo sei mesi di trattamento, i pazienti che avevano il diabete di tipo 2, molti dei quali avrebbero assunto metformina, avevano in media livelli inferiori del 33% di HIV in il sangue, rispetto ai pazienti non diabetici nella coorte. Anche i pazienti diabetici, in media, avevano livelli di cellule CD4 al basale più elevati e recuperi più rapidi di questi livelli con il trattamento antiretrovirale.

"Quei risultati del mondo reale sono coerenti con l'idea che la metformina ha un significativo effetto anti-HIV", ha spiegato l'autore co-senior Jenny Ting, PhD, William R. Kenan, Jr., illustre professore, genetica, UNC School of Medicine .

I ricercatori hanno rintracciato la capacità dell'HIV di aumentare la fosforilazione ossidativa nelle cellule CD4 al suo aumento dei livelli di NLRX1, una proteina associata ai mitocondri. NLRX1 sembra essere un interruttore metabolico chiave che l'HIV utilizza per migliorare la sua replicazione nelle cellule CD4, il che a sua volta lo rende un potenziale bersaglio per futuri trattamenti contro l'HIV.

"Questo lavoro mostra l'importanza del metabolismo delle cellule CD4 nell'HIV e suggerisce che potrebbe essere targetizzabile, ad esempio, con farmaci riproposti come la metformina, per ridurre la carica virale dell'HIV e ripristinare queste cellule CD4 che combattono le malattie", ha detto Ting.

I ricercatori stanno pianificando di continuare gli studi preclinici sul potenziale della metformina come trattamento anti-HIV.

ENGLISH

Metformin is commonly used to help people with type 2 diabetes manage their blood sugar levels. The diabetes drug is derived from a lilac plant that’s been used medicinally for more than a thousand years. For most patients, metformin works to bring down blood sugar gradually when combined with a healthy diet and exercise. Metformin has also been shown to helping treat ailments other than diabetes, such as reversing inflammation in the liver. Researchers are currently studying whether the medicine can help in the fight against cancer, neurodegenerative conditions, vision problems like macular degeneration, and even aging; HIV may be added to the list, as a new study demonstrates how metformin seems to exploit HIV’s weak spot.

Their findings, “Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication,” were published in the journal Nature Immunology. The study was led by scientists at the UNC School of Medicine.

“Individuals infected with human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) show metabolic alterations of CD4+ T cells through unclear mechanisms with undefined consequences,” wrote the researchers. “We analyzed the transcriptome of CD4+ T cells from patients with HIV-1 and revealed that the elevated oxidative phosphorylation (OXPHOS) pathway is associated with poor outcomes. Inhibition of OXPHOS by the FDA–approved drug metformin, which targets mitochondrial respiratory chain complex-I, suppresses HIV-1 replication in human CD4+ T cells and humanized mice.”

The scientists found that when HIV infects immune cells called CD4+ T cells, it helps fuel its own replication by boosting a key process in the cells’ production of chemical energy.  Metformin inhibits the same process and suppresses HIV replication in these cells.

“These findings suggest that metformin and other drugs that reduce T-cell metabolism might be useful as adjunct therapies for treating HIV,” explained study co-first author Haitao Guo, PhD, assistant professor in the UNC department of genetics at the UNC School of Medicine.

To come to this finding, the researchers sought to understand better how HIV boosts CD4 cell energy production, and whether reversing this metabolic effect could suppress HIV. In collaboration with Rafick-Pierre Sekaly, PhD, and Khader Ghneim at Case Western University, the researchers analyzed CD4-cell gene expression data from a study of HIV-infected people in Africa and Asia and found that the gene-expression patterns most closely related to poor outcomes among these patients involved an energy-production process called oxidative phosphorylation.

They found drugs and other chemical compounds that inhibit oxidative phosphorylation in CD4 cells, one of them being metformin. Further experiments in primary human CD4 cells, and in mice with human CD4 cells, confirmed that metformin suppresses HIV replication in these cells.

The researchers also examined a prior study of HIV patients taking antiretroviral therapy to discover that, after six months of treatment, the patients that had type 2 diabetes—many of whom would have been taking metformin—had on average 33% lower levels of HIV in the blood, compared with non-diabetic patients in the cohort. The diabetic patients also, on average, had higher baseline CD4 cell levels and quicker recoveries of these levels with antiretroviral treatment.

“Those real-world findings are consistent with the idea that metformin has a significant anti-HIV effect,” explained co-senior author Jenny Ting, PhD, the William R. Kenan, Jr., distinguished professor, genetics, UNC School of Medicine.

The researchers traced HIV’s ability to increase oxidative phosphorylation in CD4 cells to its boosting of the levels of NLRX1, a protein associated with mitochondria. NLRX1 appears to be a key metabolic switch that HIV uses to enhance its replication in CD4 cells, which in turn makes it a potential target for future HIV treatments.

“This work shows the importance of CD4 cell metabolism in HIV, and suggests that it may be targetable, for example, with repurposed drugs such as metformin, to reduce HIV viral load and restore these disease-fighting CD4 cells,” Ting said.

The researchers are planning to continue preclinical studies of metformin’s potential as an anti-HIV treatment.

Da:

https://www.genengnews.com/news/metformin-exposes-vulnerability-in-hiv/?fbclid=IwAR06eRIdfeVBufbS1eW0uZm3Zk2MABMxz7ByuuNGJs3Q94jZ0t1aLApCAis