CELLULAR NEIGHBORHOODS: THE NEW PHENOTYPE / CELLULE NELLE VICINANZE: IL NUOVO FENOTIPO

CELLULAR NEIGHBORHOODS: THE NEW PHENOTYPE / CELLULE NELLE VICINANZE: IL NUOVO FENOTIPO

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

FIGURE 1: Conceptual framework for CN mapping combining cell type as identified by label with the known composition and morphology of the tissue. / Quadro concettuale per la mappatura del CN che combina il tipo di cellula identificato dall'etichetta con la composizione e la morfologia note del tessuto. Source: Schürch, CM et al. Coordinated cellular neighborhoods orchestrate antitumoral immunity at the colorectal cancer invasive front. /  Cell. 2020 Sept 03; 182, p 1342. https://doi.org/10.1016/j. cell.2020.07.005

The concept of neighborhoods quickly came to the fore, because we were seeing multiple groupings of cells that would repeat across a tissue, and these groupings would correlate with observations that pathologists have been making for 50 years.

 DR. GARRY NOLAN Professor of Microbiology and Immunology, Stanford University

One result of seeing where every cell sits in the tissue labeled to reveal its specific function and phenotype is that patterns begin to emerge that align with particular pathologies or outcomes. Dr. Garry Nolan, a leading expert in spatial biology and Professor of Microbiology and Immunology at Stanford University, refers to these tissue structures as “cellular neighborhoods.” Nolan’s lab demonstrated the utility of the neighborhood concept in colorectal cancer (CRC), where they sought to explain how the roles of different cell types change based on their position within the immune tumor microenvironment (iTME). To do this, they identified two different CRC patient groups with significantly different prognostic outcomes. One cohort’s iTME was characterized by numerous tertiary lymphoid structures (TLS) and labeled as CLR for “Crohns-like reaction.” The group with the higher mortality rates was characterized by diffuse inflammatory infiltration (DII) but low TLS formation. It was labeled DII. For both groups, they used multiplexed tissue imaging to identify cellular neighborhoods (CNs) based on cellular composition and morphology (FIGURE 1)

The hypothesis was that the difference in survival between the two groups was likely influenced by differences in their antitumoral immune response as opposed to tumor intrinsic factors, and this was borne out by the neighborhood mapping process. The research focused on nine cellular neighborhoods that recapitulated core tissue components such as T-cell enriched (CN1), bulk tumor (CN2), macrophage enriched (CN4), tumor  

  They found that the cellular composition of the different neighborhoods shifted between patients in the DII and CLR groups, and that disease prognosis in either group could be linked to specific intra-neighborhood interactions and changes in the cellular mix within neighborhoods.

It all comes back to a simple idea that the same immune cell placed in a different context within the tumor can play a completely different role.

 DR. GARRY NOLAN Professor of Microbiology and Immunology, Stanford University

In CLR patients the neighborhoods constituted a separate “immune compartment” and “tumor compartment,” which correlated with higher survival rates. By contrast, in DII patients the tumor and immune modules were combined in a single compartment, suggesting that in DII patients the tumor may interfere with or regulate anti-tumor immune processes. Notably, survival was higher in DII patients where there was a robust CD9 granulocyte neighborhood with elevated levels of PD-1+ and CD4+ T cells. While these observations correlate with existing assumptions about the predictive value of TLS levels and CD4:CD8 ratios, this research for the first time showed how these relationships were tied to finer cell and protein interactions captured by the neighborhood model.

ITALIANO

Il concetto di vicinato è emerso rapidamente, perché stavamo vedendo più raggruppamenti di cellule che si ripetevano attraverso un tessuto, e questi raggruppamenti si correlavano con le osservazioni che i patologi hanno fatto per 50 anni.

 dott. GARRY NOLAN Professore di Microbiologia e Immunologia, Stanford University

Un risultato di vedere dove si trova ogni cellula nel tessuto etichettato per rivelare la sua funzione e fenotipo specifici è che iniziano a emergere modelli che si allineano con particolari patologie o esiti. Il dottor Garry Nolan, uno dei massimi esperti di biologia spaziale e professore di microbiologia e immunologia alla Stanford University, si riferisce a queste strutture tissutali come "quartieri cellulari". Il laboratorio di Nolan ha dimostrato l'utilità del concetto di vicinato nel cancro del colon-retto (CRC), dove hanno cercato di spiegare come cambiano i ruoli dei diversi tipi di cellule in base alla loro posizione all'interno del microambiente del tumore immunitario (iTME). Per fare ciò, hanno identificato due diversi gruppi di pazienti CRC con esiti prognostici significativamente diversi. L'iTME di una coorte era caratterizzato da numerose strutture linfoidi terziarie (TLS) ed etichettato come CLR per "reazione simile a Crohns". Il gruppo con i tassi di mortalità più elevati era caratterizzato da infiltrazione infiammatoria diffusa (DII) ma bassa formazione di TLS. Era etichettato DII. Per entrambi i gruppi, hanno utilizzato l'imaging tissutale multiplex per identificare i quartieri cellulari (CN) in base alla composizione e alla morfologia cellulare (FIGURA 1)

L'ipotesi era che la differenza nella sopravvivenza tra i due gruppi fosse probabilmente influenzata dalle differenze nella loro risposta immunitaria antitumorale rispetto ai fattori intrinseci del tumore, e questo era confermato dal processo di mappatura del quartiere. La ricerca si è concentrata su nove quartieri cellulari che hanno ricapitolato i componenti del tessuto centrale come arricchito di cellule T (CN1), tumore di massa (CN2), arricchito di macrofagi (CN4), tumore. 

 Hanno scoperto che la composizione cellulare dei diversi quartieri si è spostata tra i pazienti nei gruppi DII e CLR e che la prognosi della malattia in entrambi i gruppi potrebbe essere collegata a specifiche interazioni intra-quartieri e cambiamenti nel mix cellulare all'interno dei quartieri.

Tutto torna alla semplice idea che la stessa cellula immunitaria collocata in un contesto diverso all'interno del tumore può svolgere un ruolo completamente diverso.

 dott. GARRY NOLAN Professore di Microbiologia e Immunologia, Stanford University

Nei pazienti con CLR i quartieri costituivano un "compartimento immunitario" e un "compartimento tumorale" separati che erano correlati a tassi di sopravvivenza più elevati. Al contrario, nei pazienti DII il tumore ed i moduli immunitari sono stati combinati in un unico compartimento, suggerendo che nei pazienti DII il tumore può interferire o regolare i processi immunitari antitumorali. In particolare, la sopravvivenza era più alta nei pazienti DII dove c'era un robusto quartiere di granulociti CD9 con livelli elevati di cellule T PD-1+ e CD4+. Sebbene queste osservazioni siano correlate alle ipotesi esistenti sul valore predittivo dei livelli TLS e dei rapporti CD4:CD8, questa ricerca ha mostrato per la prima volta come queste relazioni fossero legate a interazioni cellulari e proteiche più fini catturate dal modello di vicinato.

Da:

https://www.akoyabio.com/wp-content/uploads/2021/07/AKO-0007-Spatial-Phenotyping-Novel-Insights-White-Paper_FINAL.pdf