Inversioni nel genoma umano più comuni di quanto si pensasse in precedenza / Inversions in Human Genome More Common than Previously Thought

Inversioni nel genoma umano più comuni di quanto si pensasse in precedenza / Inversions in Human Genome More Common than Previously Thought

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Interpretazione artistica delle inversioni nel genoma umano. / Artistic interpretation of inversions in the human genome. [Isabel Romero Calvo / EMBL]

Esistono diversi tipi di variazione genetica, comprese mutazioni puntiformi, eliminazioni, varianti del numero di copie, duplicazioni e inversioni. Di questi, le inversioni rimangono particolarmente inesplorate. Le inversioni sono poco conosciute, in parte, perché sono più difficili da analizzare rispetto ad altri tipi di mutazioni. Ora, adottando un approccio multipiattaforma, i ricercatori mostrano che le inversioni sono uno dei processi mutazionali più comuni negli esseri umani.

Il lavoro è pubblicato su Cell , nell'articolo “I polimorfismi di inversione ricorrenti negli esseri umani si associano all'instabilità genetica e ai disturbi genomici. "

Il gruppo ha scoperto come si formano le inversioni e ha studiato in dettaglio una serie di 40 inversioni che si formano in modo ricorrente nel genoma, dove la sequenza del DNA si ribalta avanti e indietro. Queste inversioni "flip-flop" si trovano tipicamente in regioni legate allo sviluppo di alcuni disordini genomici.

Le inversioni sono rilevanti per lo sviluppo di malattie umane, come i ritardi dello sviluppo nei bambini od i disturbi neuropsichiatrici negli adulti. “Nonostante la loro importanza, queste regioni sono state molto difficili da studiare prima a causa della loro complessità. Dimostrare che queste inversioni in effetti si ribaltavano avanti ed indietro richiedevano una nuova serie di metodi computazionali", ha affermato Tobias Marschall, PhD, direttore dell'Istituto di biometria medica e bioinformatica e dell'Università Heinrich Heine di Düsseldorf. "Ora possiamo fornire ai genetisti umani un nuovo strumento per comprendere l'origine della malattia nei loro pazienti".

L'approccio multipiattaforma ha integrato più tecnologie genomiche. Ciò ha consentito la scoperta di 729 inversioni in 41 genomi umani. Nell'analizzare i meccanismi di formazione dell'inversione, gli autori hanno scoperto che le duplicazioni segmentali ed i retrotrasposoni hanno un ruolo. Inoltre, l'eccesso di inversioni bilanciate comuni ha rivelato punti caldi di ricorrenza dell'inversione.

Più specificamente, gli autori hanno notato che “circa l'85% delle inversioni <2 kbp si forma mediante twin-priming durante la retrotrasposizione L1; L'80% delle inversioni più grandi sono bilanciate ed interessano il doppio dei nucleotidi rispetto ai CNV". Il gruppo ha descritto 40 inversioni ricorrenti che comprendono lo 0,6% del genoma.

“Abbiamo scoperto che le inversioni si formano a una velocità molto più alta di quanto si pensasse in precedenza. Negli esseri umani, almeno lo 0,6% del genoma cambia ripetutamente direzione, rendendo l'inversione uno dei processi mutazionali più veloci negli esseri umani", ha affermato Jan Korbel, PhD, scienziato senior e capo della scienza dei dati presso l'European Molecular Biology Laboratory (EMBL). "In questi siti, il genoma non è stabile: la direzione del codice del DNA continua a cambiare avanti ed indietro".

Molti importanti geni umani si trovano all'interno di queste regioni instabili. Questo comportamento di ribaltamento delle regioni genomiche deve essere considerato quando i ricercatori studiano la regolazione genica a lunga distanza o l'epigenetica.

"Abbiamo dimostrato per la prima volta che le inversioni possono essere associate a rari riarrangiamenti genomici riscontrati nell'autismo pediatrico, nel ritardo dello sviluppo e nell'epilessia", ha affermato Evan Eichler, PhD, professore nel dipartimento di scienze del genoma presso l'Università di Washington e ricercatore HHMI . “La domanda ora è perché? Ipotizziamo che alcune configurazioni ai fianchi delle inversioni predispongano o proteggano gli individui e la loro prole dai riarrangiamenti associati alla malattia. Questo potrebbe avere un'applicazione pratica in clinica, dove potrebbe essere utilizzato per identificare le famiglie a rischio di sviluppare questi disturbi”.

ENGLISH

There are multiple types of genetic variation, including point mutations, deletions, copy number variants, duplications, and inversions. Out of these, inversions remain particularly unexplored. Inversions are poorly understood, in part, because they are more difficult to analyze than other types of mutations. Now, taking a multi-platform approach, researchers show that inversions are one of the most common mutational processes in humans.

The work is published in Cell, in the paper, “Recurrent inversion polymorphisms in humans associate with genetic instability and genomic disorders.”

The team uncovered how inversions are formed and investigated in detail a set of 40 inversions that form recurrently in the genome—where the DNA sequence flips back and forth. These “flip-flopping” inversions typically lie in regions linked to the development of certain genomic disorders.

Inversions are relevant for the development of human diseases, such as developmental delays in children or neuropsychiatric disorders in adults. “Despite their importance, these regions have been very difficult to study before because of their complexity. Showing that these inversions indeed flip-flop back and forth required a new set of computational methods,” said Tobias Marschall, PhD, director of the Institute of Medical Biometry and Bioinformatics and the Heinrich Heine University Düsseldorf. “We can now provide human geneticists with a new tool to understand the origin of disease in their patients.”

The multi-platform approach integrated multiple genomic technologies. This enabled the  discovery of 729 inversions in 41 human genomes. When analyzing the mechanisms of inversion formation, the authors found that segmental duplications and retrotransposons have a role. In addition, the excess of common balanced inversions revealed hotspots of inversion recurrence.

More specifically, the authors noted that “approximately 85% of inversions <2 kbp form by twin-priming during L1 retrotransposition; 80% of the larger inversions are balanced and affect twice as many nucleotides as CNVs.” The team described 40 recurrent inversions encompassing 0.6% of the genome.

“We found that inversions form at a much higher rate than previously thought. In humans, at least 0.6% of the genome repeatedly changes direction, making inversion one of the fastest mutational processes in humans,” said Jan Korbel, PhD, senior scientist and head of data science at European Molecular Biology Laboratory (EMBL). “At these sites, the genome is not stable—the direction of the DNA code continues to switch back and forth.”

Many important human genes lie within these unstable regions. This flipping behavior of genomic regions must be considered when researchers study long-distance gene regulation or epigenetics.

“We showed for the first time that inversions can be associated with rare genomic rearrangements found in pediatric autism, developmental delay, and epilepsy,” said Evan Eichler, PhD, professor in the department of genome sciences at the University of Washington and an HHMI investigator. “The question now is why? We hypothesize that certain configurations at the flanks of the inversions either predispose or protect individuals and their offspring from disease-associated rearrangements. This could have a practical application in the clinic, where it could be used to identify families at risk for developing these disorders.”

Da:

https://www.genengnews.com/news/inversions-in-human-genome-more-common-than-previously-thought/?fbclid=IwAR2kNcW2HF1U1cRG-PZCKzGBmfLdSS6-h7jtGVVJtOOWkxgmc3Z0Q9Di8Zc