Stanno arrivando i booster di Omicron, con molte domande / Omicron booster shots are coming—with lots of questions
Stanno arrivando i booster di Omicron, con molte domande / Omicron booster shots are coming—with lots of questions
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported
by Dr. Giuseppe Cotellessa
I vaccini COVID-19 ottengono il loro primo
aggiornamento dall'inizio della pandemia. Ecco
cosa devi sapere su di loro
Per la prima volta dall'inizio della pandemia, i vaccini COVID-19 sembrano destinati a ricevere un aggiornamento. I booster riformulati per proteggere dalla variante Omicron, che ha dominato a livello globale dall'inizio di quest'anno, potrebbero essere schierati su entrambe le sponde dell'Oceano Atlantico già a partire da questo mese.
Il Regno Unito ha già autorizzato un vaccino prodotto dal produttore di vaccini Moderna contro la sottovariante Omicron BA.1 e potrebbe iniziare a usarlo presto. Questa settimana, dopo che Science è andato in stampa, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha esaminato le domande per il vaccino BA.1 di Moderna ed un altro dalla collaborazione Pfizer-BioNTech.
Ma BA.1 non circola più; le sottovarianti BA.4 e BA.5 l'hanno eclissato in primavera. A giugno, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha chiesto ai produttori di sviluppare un booster mirato specificamente a queste due sottovarianti e la scorsa settimana sia Moderna che la collaborazione Pfizer-BioNTech hanno dichiarato di aver inviato dati sui loro vaccini BA.4/BA.5 alla FDA. L'amministrazione del presidente Joe Biden ha già ordinato 170 milioni di dosi di tali vaccini. (Anche Pfizer e BioNTech hanno presentato i dati all'EMA; l'Unione Europea potrebbe prima approvare un richiamo a base di BA.1 e passare successivamente ai vaccini BA.4/BA.5.)
I dati sui booster aggiornati sono tuttavia limitati e l'impatto che avranno se il via libera non è chiaro. Ecco alcune delle domande che circondano questa nuova generazione di vaccini.
Cosa contengono i nuovi booster?
Un po' di vecchio e un po' di nuovo. Sia la collaborazione Pfizer-BioNTech che Moderna producono i loro vaccini dalla codifica dell'RNA messaggero (mRNA) per la proteina spike di SARS-CoV-2. I nuovi vaccini sono bivalenti. La metà dei codici mRNA per la proteina spike del ceppo virale ancestrale emerso a Wuhan, in Cina, alla fine del 2019, che si trova anche negli scatti originali; l'altra metà codifica per la proteina spike in BA.1 o quella in BA.4 e BA.5, che hanno spike identici. Poiché contengono una dose più bassa di mRNA, le somministrazioni sono pensate per essere usate solo come booster e non in persone che non sono mai state vaccinate.
Che tipo di dati hanno raccolto le aziende?
I dati umani sono disponibili solo per i booster delle aziende mirati a BA.1. In una riunione di giugno del comitato consultivo sui vaccini della FDA, sia la collaborazione Pfizer-BioNTech che Moderna hanno presentato dati che dimostrano che le somministrazioni hanno avuto effetti collaterali simili a quelli dei vaccini originali, tra cui dolore al sito di iniezione e affaticamento, e hanno indotto forti risposte anticorpali a sia il ceppo originale che Omicron BA.1. Le aziende hanno anche dimostrato che i vaccini BA.1 hanno provocato risposte anticorpali significative a BA.4 e BA.5, sebbene inferiori a quelle a BA.1.
Per i booster BA.4/BA.5, le aziende hanno presentato dati sugli animali. Non hanno rilasciato pubblicamente quei dati, anche se alla riunione della FDA di giugno, Pfizer ha presentato risultati preliminari in otto topi a cui sono stati somministrati vaccini BA.4/BA.5 come terza dose. Rispetto ai topi che hanno ricevuto il vaccino originale come richiamo, gli animali hanno mostrato una risposta maggiore a tutte le varianti di Omicron testate: BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4 e BA.5.
Le aziende affermano che gli studi clinici per i vaccini BA.4/BA.5 inizieranno il mese prossimo; hanno bisogno di dati clinici sia per la piena approvazione dei vaccini (le loro recenti richieste sono solo per l'autorizzazione all'uso di emergenza) sia per aiutare a sviluppare futuri aggiornamenti. Presumibilmente misureranno i livelli di anticorpi dei riceventi, ma non l'efficacia del vaccino contro infezioni o malattie gravi. Tali prove sono molto costose e non sono state eseguite nemmeno per la variante BA.1.
In che modo le autorità possono considerare l'autorizzazione di vaccini senza dati provenienti da studi sull'uomo?
I vaccini antinfluenzali vengono aggiornati ogni primavera per cercare di eguagliare il ceppo che ha maggiori probabilità di circolare in autunno ed in inverno. Le somministrazioni riformulate non devono essere sottoposti a nuovi studi clinici a meno che i produttori non cambino in modo significativo il modo in cui producono il vaccino. Un approccio simile per le nuove varianti di COVID-19 ha senso, afferma Leif Erik Sander, esperto di malattie infettive presso il Charité University Hospital di Berlino. Le modifiche all'mRNA sono minori e fornire vaccini aggiornati il più rapidamente possibile è "una questione etica", afferma Sander. “Dobbiamo consentire alle persone di proteggersi da un virus che non possiamo controllare completamente”.
Ma c'è un potenziale svantaggio: autorizzare vaccini aggiornati senza dati clinici potrebbe ridurre l'accettazione da parte del pubblico. "Se una variante di richiamo ridurrà l'assorbimento complessivo, questo è un potenziale problema" che potrebbe compensare i guadagni in termini di protezione dal nuovo vaccino, afferma Deborah Cromer, modellatrice matematica presso il Kirby Institute dell'Università del New South Wales.
Perché i nuovi vaccini contengono ancora mRNA mirato al ceppo ancestrale, che è scomparso da tempo?
Non è del tutto chiaro. Hana El Sahly, esperta di sviluppo di vaccini presso il Baylor College of Medicine, afferma di non vedere una ragione biologica per includere entrambe le versioni di spike. Negli esperimenti di Pfizer sui topi, un vaccino a base di solo Omicron ha innescato risposte anticorpali leggermente più elevate contro i virus Omicron rispetto a un vaccino bivalente. Ma i limitati dati umani disponibili non mostrano differenze significative tra le due formulazioni. Tuttavia, Angela Branche dell'Università di Rochester Medical Center, che conduce uno studio che confronta più vaccini ceppo-specifici, osserva che la prossima variante che emergerà potrebbe essere più strettamente correlata al ceppo ancestrale che all'Omicron, quindi la formula bivalente potrebbe essere un utile siepe.
L'mRNA ceppo-specifico porterà ad una migliore protezione?
È difficile da prevedere. Dipende in parte dalla quantità di BA.4 e BA.5 ancora in circolazione nel momento in cui vengono erogati i colpi e da quanto si avvicina la successiva varietà dominante. Dipende anche da quante persone hanno l'immunità da un'infezione recente.
In un preprint pubblicato su medRxiv il 26 agosto, Cromer e colleghi tentano di calcolare il possibile impatto dei vaccini ceppo-specifici. Hanno combinato i dati di otto rapporti di studi clinici che hanno confrontato i vaccini basati sulla proteina spike originale con le formulazioni mirate ai ceppi Beta, Delta e Omicron BA.1. Tutti gli studi hanno misurato la capacità del siero dei riceventi di neutralizzare le varianti del virus in laboratorio.
Hanno scoperto che l'effetto maggiore derivava dalla somministrazione di qualsiasi booster: in media, una dose aggiuntiva di un vaccino che codifica per la proteina spike del virus ancestrale ha comportato un aumento di 11 volte degli anticorpi neutralizzanti contro tutte le varianti. Ma i vaccini ceppo-specifici hanno leggermente migliorato le cose. I destinatari dei vaccini aggiornati avevano, in media, livelli di anticorpi 1,5 volte superiori a quelli che avevano ricevuto un vaccino del ceppo ancestrale. Anche se il vaccino non corrispondeva esattamente al ceppo virale, c'era comunque qualche beneficio.
"Un booster modificato da una variante ti darà un booster migliore di un booster basato sugli ancestrali, anche se non è abbinato, ma la cosa più importante è essere potenziato", afferma Cromer. “Non buttare via tutti quei booster basati sugli ancestrali! Possono fare una buona parte del lavoro per te.
I booster adattati al ceppo hanno avuto qualche beneficio anche a livello di popolazione, secondo i modelli di Cromer, sebbene molto dipenda dai livelli di immunità esistenti in una popolazione. Se, ad esempio, una popolazione ha già l'86% di protezione contro malattie gravi, i booster del ceppo ancestrale potrebbero aumentarlo al 98% e i booster aggiornati al 98,8%. Potrebbe non sembrare molto, ammette Cromer, "ma se hai una popolazione numerosa e letti ospedalieri limitati può fare la differenza".
Se i vantaggi sono limitati, abbiamo davvero bisogno dei nuovi booster?
Alcuni scienziati pensano che non lo facciamo. Paul Offit, un ricercatore di vaccini presso il Children's Hospital di Filadelfia, è stato uno dei due membri del comitato della FDA che ha votato contro la richiesta alle aziende di produrre booster specifici per Omicron. Offit non contesta che i nuovi vaccini avranno qualche beneficio ma dubita che valgano le risorse aggiuntive. Gli attuali vaccini contro il COVID-19 prevengono ancora gli esiti più gravi, afferma Offit, e se l'obiettivo è fermare le infezioni, anche i vaccini aggiornati avranno un impatto minimo.
Questo perché il periodo di incubazione per COVID-19, il tempo che intercorre tra l'infezione e il contagio per gli altri, è troppo breve, dice. A meno che i livelli di anticorpi neutralizzanti non siano già elevati, il sistema immunitario non ha il tempo di riconoscere e combattere il virus nei pochi giorni tra l'esposizione e quando qualcuno perde abbastanza virus per infettare gli altri. Malattie come il morbillo o la rosolia hanno un periodo di incubazione di 2 settimane, il che significa che le cellule della memoria immunitaria di una persona vaccinata possono aumentare la produzione di anticorpi sufficienti in tempo per impedirne la trasmissione. Ecco perché i vaccini contro morbillo e rosolia possono fermare la diffusione di queste malattie, dice Offit, mentre nel caso del COVID-19, “anche se il 100% della popolazione fosse vaccinato e il virus non si fosse evoluto affatto, i vaccini farebbero molto poco per fermare la trasmissione”.
Anche così, dice Branche, l'immunità ampliata che i vaccini aggiornati possono conferire ripagherebbe se emergessero nuove varianti. "Dobbiamo coprire la maggior parte possibile della mappa", afferma.
ENGLISH
COVID-19 vaccines get their first update since the
pandemic began. Here's what you need to know
about them
For the first time since the start of the pandemic, COVID-19 vaccines look set to receive an update. Boosters reformulated to protect against the Omicron variant, which has dominated globally since early this year, may get deployed on both sides of the Atlantic Ocean as early as this month.
The United Kingdom has already authorized a shot produced by vaccinemaker Moderna against the Omicron subvariant BA.1 and may start using it soon. This week, after Science went to press, the European Medicines Agency (EMA) was set to review applications for Moderna’s BA.1 vaccine and another from the Pfizer-BioNTech collaboration.
But BA.1 is no longer circulating; the BA.4 and BA.5 subvariants eclipsed it in the spring. In June, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) asked manufacturers to develop a booster specifically targeting those two subvariants, and last week, both Moderna and the Pfizer-BioNTech collaboration said they have submitted data about their BA.4/BA.5 vaccines to FDA. President Joe Biden’s administration has already placed an order for 170 million doses of such vaccines. (Pfizer and BioNTech have also submitted the data to EMA; the European Union could first approve a BA.1-based booster and switch to BA.4/BA.5 vaccines later.)
The data on the updated boosters are limited, however, and the impact they will have if greenlit is unclear. Here are some of the questions surrounding this new generation of vaccines.
What do the new boosters contain?
A bit of the old and a bit of the new. Both the Pfizer-BioNTech collaboration and Moderna make their vaccines from messenger RNA (mRNA) coding for the spike protein of SARS-CoV-2. The new vaccines are bivalent. Half of the mRNA codes for the spike protein of the ancestral virus strain that emerged in Wuhan, China, in late 2019, which is also in the original shots; the other half codes for the spike protein in BA.1 or the one in BA.4 and BA.5, which have identical spikes. Because they contain a lower dose of mRNA, the shots are meant to be used as boosters only, and not in people who were never vaccinated.
What sort of data have the companies collected?
Human data are only available for the companies’ boosters targeted to BA.1. At a June meeting of FDA’s vaccine advisory committee, both the Pfizer-BioNTech collaboration and Moderna presented data showing that the shots had side effects similar to those of the original vaccines—including soreness at the injection site and fatigue—and induced strong antibody responses to both the original strain and Omicron BA.1. The companies also showed that the BA.1 vaccines prompted significant antibody responses to BA.4 and BA.5, although lower than that to BA.1.
For the BA.4/BA.5 boosters, the companies have submitted animal data. They have not released those data publicly, although at the June FDA meeting, Pfizer presented preliminary findings in eight mice given BA.4/BA.5 vaccines as their third dose. Compared with the mice that received the original vaccine as a booster, the animals showed an increased response to all Omicron variants tested: BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4, and BA.5.
The companies say clinical trials for the BA.4/BA.5 vaccines will begin next month; they need clinical data both for full approval of the vaccines—their recent submissions are only for emergency use authorization—and to help develop future updates. Presumably they will measure recipients’ antibody levels, but not the vaccine’s efficacy against infection or severe disease. Such trials are very expensive and were not done for the BA.1 shot either.
How can authorities consider authorizing vaccines without data from human trials?
Influenza vaccines are updated each spring to try to match the strain most likely to circulate in the fall and winter. The reformulated shots don’t have to undergo new clinical trials unless the manufacturers significantly change the way they make the vaccine. A similar approach for new COVID-19 variants makes sense, says Leif Erik Sander, an infectious disease expert at the Charité University Hospital in Berlin. The changes to the mRNA are minor and providing updated vaccines as quickly as possible is “an ethical issue,” Sander says. “We need to allow people to protect themselves from a virus that we can’t fully control.”
But there is a potential downside: Authorizing updated vaccines without clinical data could lower public acceptance. “If a variant booster is going to reduce overall uptake, that’s a potential problem” that could offset the gains in protection from the new vaccine, says Deborah Cromer, a mathematical modeler at the Kirby Institute of the University of New South Wales.
Why do the new vaccines still contain mRNA targeting the ancestral strain, which is long gone?
It isn’t entirely clear. Hana El Sahly, a vaccine development expert at Baylor College of Medicine, says she can’t see a biological reason to include both versions of spike. In Pfizer’s mouse experiments, an Omicron-only vaccine triggered slightly higher antibody responses against Omicron viruses than a bivalent vaccine did. But the limited human data available show no significant difference between the two formulations. However, Angela Branche of the University of Rochester Medical Center, who leads a study comparing multiple strain-specific vaccines, notes that the next variant to emerge might be more closely related to the ancestral strain than to Omicron, so the bivalent formula could be a useful hedge.
Will the strain-specific mRNA lead to better protection?
That’s hard to predict. It depends in part on how much BA.4 and BA.5 are still circulating by the time the shots are delivered and how closely the next dominant strain matches them. It also depends on how many people have immunity from a recent infection.
In a preprint posted on medRxiv on 26 August, Cromer and colleagues attempt to calculate the possible impact of strain-specific vaccines. They combined data from eight clinical trial reports that compared vaccines based on the original spike protein with formulations targeted to the Beta, Delta, and Omicron BA.1 strains. The studies all measured the ability of recipients’ serum to neutralize virus variants in the lab.
They found that the biggest effect came from administering any booster: On average, an additional dose of a vaccine coding for the ancestral virus’ spike protein resulted in an 11-fold increase in neutralizing antibodies against all variants. But strain-specific vaccines improved things slightly. Recipients of updated vaccines had, on average, antibody levels 1.5 times higher than those who received an ancestral strain vaccine. Even if the vaccine didn’t exactly match the viral strain, there was still some benefit.
“A variant-modified booster will give you a better booster than an ancestral-based booster even if it’s not matched, but the most important thing is getting boosted at all,” Cromer says. “Don’t throw out all those ancestral-based boosters! They can do a good chunk of the work for you.”
Strain-adapted boosters had some benefit at the population level as well, according to Cromer’s models, although much depends on the existing levels of immunity in a population. If, for example, a population already has 86% protection against severe disease, ancestral-strain boosters could increase that to 98%, and updated boosters to 98.8%. That might not sound like much, Cromer admits, “but if you have a large population and limited hospital beds it can make a difference.”
If the benefits are limited, do we really need the new boosters?
Some scientists don’t think we do. Paul Offit, a vaccine researcher at the Children’s Hospital of Philadelphia, was one of two members of FDA’s committee who voted against asking companies to make Omicron-specific boosters. Offit doesn’t dispute that the new vaccines will have some benefit but doubts it’s worth the additional resources. Current COVID-19 vaccines still prevent the most severe outcomes, Offit says, and if the goal is to stop infections, even updated vaccines will have little impact.
That’s because the incubation period for COVID-19—the time between getting infected and becoming infectious to others—is too short, he says. Unless levels of neutralizing antibodies are already high, the immune system doesn’t have time to recognize and fight off the virus in the few days between exposure and when someone sheds enough virus to infect others. Diseases such as measles or rubella have a 2-week incubation period, which means a vaccinated person’s immune memory cells can ramp up production of enough antibodies in time to prevent them from passing it on. That’s why measles and rubella vaccines can halt the spread of those diseases, Offit says, whereas in the case of COVID-19, “even if 100% of the population were vaccinated and the virus hadn’t evolved at all, vaccines would do very little to stop transmission.”
Even so, Branche says, the broadened immunity that updated vaccines may confer would pay off if new variants emerge. “We need to cover as much of the map as possible,” she says.
Da:
https://www.science.org/content/article/omicron-booster-shots-are-coming-lots-questions?utm_source=sfmc&utm_medium=email&utm_campaign=DailyLatestNews&utm_content=alert&et_rid=344224141&et_cid=4380844
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