Crescita del cancro al polmone soppressa nei topi usando frutta giapponese / Lung Cancer Growth Suppressed in Mice Using Japanese Fruit

Crescita del cancro al polmone soppressa nei topi usando frutta giapponese / Lung Cancer Growth Suppressed in Mice Using Japanese Fruit

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Actinidia arguta, noto anche come Sarunashi, è un frutto commestibile coltivato nella prefettura giapponese di Okayama. I ricercatori dell'Università di Okayama, guidati da Sakae Arimoto-Kobayashi, PhD, professore associato presso la facoltà di scienze farmaceutiche, hanno dimostrato in un modello murino che il succo di Sarunashi (Sar-j) ed il suo costituente chiave, l'isoquercetina (isoQ) possono aiutare a prevenire e ridurre il cancro ai polmoni. Il gruppo ha riportato i risultati in Genes and Environment, in un documento intitolato " Effetti chemopreventivi e meccanismi antitumorigenici di Actinidia arguta , noto come sarunashi in Giappone verso il 4 (metilnitrosoammino)‑1‑(3-piridil)-1-butanone Tumorigenesi polmonare indotta da (NNK) nel topo a/J .

Nel loro documento, il gruppo ha concluso, "Sar-j prende di mira sia l'inizio che le fasi di crescita/progressione nella cancerogenesi, in particolare, tramite anti-mutagenesi, stimolazione della riparazione degli addotti alchil-DNA, soppressione della segnalazione di crescita mediata da Akt".

Il cancro al polmone è la principale causa di morte in Giappone ed in tutto il mondo e ha uno dei tassi di sopravvivenza a cinque anni più bassi di tutti i tumori. È noto che il fumo di tabacco e l'uso di prodotti a base di tabacco contribuiscono pesantemente allo sviluppo del cancro ai polmoni. Come hanno spiegato gli autori, "La relazione tra il cancro del polmone e la nitrosamina specifica del tabacco, 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanone (NNK), è stata studiata tramite studi epidemiologici molecolari... tumori nei topi, nei ratti e nei criceti e si ritiene che svolga un ruolo significativo nello sviluppo del cancro ai polmoni nei fumatori”.

È un fatto clinicamente stabilito che i principi attivi di vari frutti possono ridurre al minimo il rischio di malattie croniche, incluso il cancro, hanno suggerito gli autori. “I dati epidemiologici supportano l'associazione tra un elevato consumo di frutta ed un basso rischio di malattie croniche. Le proprietà bioattive dei frutti sono state a lungo al centro delle indagini».

A. arguta è una delle fonti più ricche di polifenoli e vitamina C, hanno inoltre affermato i ricercatori. In precedenza avevano dimostrato l'effetto inibitorio del succo di Sarunashi su mutagenesi, infiammazione e tumorigenesi della pelle del topo e avevano identificato i componenti di A. arguta responsabili degli effetti anti-mutageni come composti fenolici solubili in acqua e sensibili al calore. Successivamente, i ricercatori hanno proposto il principale composto polifenolico in A. arguta , isoQ come componente costitutivo con potenziale anticarcinogeno.

Come spiegato da Arimoto-Kobayashi, per il loro studio recentemente riportato, "... abbiamo cercato di studiare gli effetti chemiopreventivi del succo di A. arguta e del suo componente costitutivo isoQ sul 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanone ( tumorigenesi polmonare indotta da NNK) nei topi A/J e identificare i possibili meccanismi alla base degli effetti antitumorigeni di A. arguta .

I ricercatori hanno studiato gli effetti di sar-j e isoQ sulla tumorigenesi polmonare nei topi iniettati con il composto cancerogeno NNK. I risultati sono stati incoraggianti e hanno mostrato che il numero di noduli tumorali per polmone di topo nella coorte che ha ricevuto iniezioni di NNK e dosi orali di succo di A. arguta era significativamente inferiore rispetto al gruppo a cui era stato iniettato solo NNK. "Da notare che sar-j ha ridotto i noduli polmonari indotti da NNK
in media del 25,4% e ha inibito completamente la formazione del tumore in 5 topi su 9", hanno affermato i ricercatori. La somministrazione orale di isoQ ha anche ridotto il numero di noduli nei polmoni del topo.

Successivamente, il gruppo ha studiato il probabile meccanismo d'azione di sar-j. NNK e 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina (MNNG) sono mutageni noti. Il gruppo ha progettato una serie di esperimenti per studiare l'effetto di sar-j e isoQ sulla mutagenesi mediata da NNK e MNNG utilizzando Salmonella typhimurium TA1535, un ceppo batterico comunemente usato per rilevare le mutazioni del DNA. Come previsto, la mutagenicità di NNK e MNNG rilevata utilizzando S. typhimurium TA1535 è diminuita in presenza di sar-j. Tuttavia, quando sono stati condotti test simili utilizzando S. typhimuriumYG7108, un ceppo privo di enzimi chiave responsabili della riparazione del DNA, sar-j non è stato in grado di ridurre gli effetti mutageni di NNK e MNNG. Sulla base di questa osservazione chiave, i ricercatori hanno concluso che sar-j sembra mediare il suo effetto antimutageno accelerando la riparazione del DNA.

Infine, utilizzando esperimenti basati sulle cellule, il gruppo ha anche dimostrato che sar-j ha soppresso l'azione di Akt, una proteina chiave coinvolta nella segnalazione del cancro. Akt e la proteina associata Pi3k sono note per essere iperattivate in diversi tumori umani.

Come hanno concluso nel loro articolo Arimoto-Kobayashi, coautore Katsuyuki Kiura, PhD, professore nel dipartimento di allergologia e medicina respiratoria, Okayama University Hospital, e colleghi, “Sar-j e isoQ hanno ridotto la tumorigenesi polmonare indotta da NNK. Sar-j prende di mira sia l'inizio che le fasi di crescita/progressione durante la carcinogenesi, in particolare tramite l'anti-mutagenesi, la stimolazione della riparazione dell'addotto del DNA alchilico e la soppressione della segnalazione della crescita mediata da Akt. IsoQ potrebbe contribuire in parte agli effetti biologici di sar-j attraverso la soppressione della fosforilazione di Akt, ma potrebbe non essere il principale ingrediente attivo».

Il gruppo ritiene che i componenti costitutivi di sar-j, incluso isoQ, possano essere candidati interessanti per la chemioprevenzione.

ENGLISH

Actinidia arguta, also known as Sarunashi, is an edible fruit cultivated in Japan’s Okayama Prefecture. Researchers from Okayama University, led by Sakae Arimoto-Kobayashi, PhD, associate professor in the faculty of pharmaceutical sciences, have demonstrated in a mouse model, that Sarunashi juice (Sar-j) and its key constituent, isoquercetin (isoQ) can help prevent and reduce lung cancer. The team reported the findings in Genes and Environment, in a paper titled, “ Chemopreventive effects and anti-tumorigenic mechanisms of Actinidia arguta, known as sarunashi in Japan toward 4 (methylnitrosoamino)‑​1‑( 3-pyridyl)-1-butanone (NNK)-induced lung tumorigenesis in a/J mouse.”

In their paper, the team concluded, “Sar-j targets both the initiation and growth/progression steps in carcinogenesis, specifically, via anti-mutagenesis, stimulation repair of alkyl-DNA adducts, suppression of Akt-mediated growth signaling.”

Lung cancer is the leading cause of death in Japan and across the globe, and has one of the lowest five-year survival rates of all cancers. Smoking tobacco and using tobacco-based products is known to heavily contribute to the development of lung cancer. As the authors explained, “The relationship between lung cancer and tobacco-specific nitrosamine, 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), has been investigated via molecular epidemiological studies … NNK effectively induces lung tumors in mice, rats, and hamsters, and is believed to play a significant role in the development of lung cancer in smokers.”

It is a clinically established fact that the active ingredients in various fruits can minimize the risk of chronic diseases including cancer, the authors suggested. “Epidemiological data support the association between high fruit intake and a low risk of chronic diseases. The bioactive properties of fruits have long been the focus of investigations.”

A. arguta is one of the richest sources of polyphenols and vitamin C, the researchers further stated. They had previously demonstrated the inhibitory effect of Sarunashi juice on mutagenesis, inflammation, and mouse skin tumorigenesis, and identified the components of A. arguta responsible for the anti-mutagenic effects as water-soluble and heat-sensitive phenolic compounds. Subsequently, the researchers proposed the major polyphenolic compound in A. arguta, isoQ as a constituting component with anticarcinogenic potential.

As Arimoto-Kobayashi explained, for their newly reported study, “… we sought to investigate the chemopreventive effects of A. arguta juice and its constituting component isoQ on 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK)-induced lung tumorigenesis in A/J mice, and identify the possible mechanisms underlying the anti-tumorigenic effects of A. arguta.”

The investigators studied the effects of sar-j and isoQ on lung tumorigenesis in mice injected with the cancer-causing compound NNK. The results were encouraging, and showed that the number of tumor nodules per mouse lung in the cohort that received NNK injections and oral doses of A. arguta juice was significantly lower than in the group injected with NNK only. “Of note, sar-j reduced NNK-induced pulmonary nodules by
25.4% on average and completely inhibited the tumor formation in 5 out of 9 mice,” the investigators stated. Oral administration of isoQ also reduced the number of nodules in mouse lungs.

Next, the team investigated the likely mechanism of action of sar-j. NNK and 1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidine (MNNG) are known mutagens. The team designed a series of experiments to study the effect of sar-j and isoQ on NNK- and MNNG-mediated mutagenesis using Salmonella typhimurium TA1535, a bacterial strain commonly used for detecting DNA mutations. As expected, the mutagenicity of NNK and MNNG detected using S. typhimurium TA1535 decreased in the presence of sar-j. However, when similar tests were conducted using S. typhimurium YG7108, a strain lacking key enzymes responsible for DNA repair, sar-j was unable to decrease the mutagenic effects of NNK and MNNG. Based on this key observation, the researchers concluded that sar-j seems to mediate its antimutagenic effect by accelerating DNA repair.

Finally, using cell-based experiments, the team also showed that sar-j suppressed the action of Akt, a key protein involved in cancer signaling. Akt and associated protein Pi3k are known to be over-activated in several human cancers.

As Arimoto-Kobayashi, co-author Katsuyuki Kiura, PhD, a professor in the department of allergy and respiratory medicine, Okayama University Hospital, and colleagues, concluded in their paper, “ Sar-j and isoQ reduced NNK-induced lung tumorigenesis. Sar-j targets both the initiation and growth/progression steps during carcinogenesis, specifically via anti-mutagenesis, stimulation of alkyl DNA adduct repair, and suppression of Akt-mediated growth signaling. IsoQ might contribute in part to the biological effects of sar-j via suppression of Akt phosphorylation, but it may not be the main active ingredient.”

The team believes that the constituting components of sar-j, including isoQ, may be attractive candidates for chemoprevention.

Da:

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