La rivoluzione della tecnologia CAR-T: intervista a Jalil Hakimi / The revolution of CAR-T technology: an interview with Jalil Hakimi

La rivoluzione della tecnologia CAR-T: intervista a Jalil Hakimi / The revolution of CAR-T technology: an interview with Jalil Hakimi

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Jalil Hakimi, è un professionista biotecnologico e farmaceutico esperto e visionario con oltre 25 anni di esperienza in immunologia clinica, genetica del cancro e ricerca e sviluppo di vaccini (cancro e profilassi). Si è laureato alla Ivey Business School e ha completato il corso di Project Management presso l'Università di Toronto (Canada) per affinare il suo background di scienze della vita.

Attualmente è Global Product Manager per il team di Advance Therapy presso Sartorius (Göttingen, Germania). I suoi ruoli precedenti includevano il lavoro come membro chiave del gruppo di scoperta, ricerca e sviluppo presso Sanofi Pasteur (Toronto, Canada) per 20 anni, nel frattempo ha fondato e gestito con successo le strutture centrali di genotipizzazione per il Sunnybrook Research Institute (Toronto, Canada ) e University Health Network (Ontario Cancer Institute) affiliato con l'Università di Toronto per sostenere la comunità scientifica del cancro.

In questa intervista con Jalil Hakimi, Product Manager di Sartorius, abbiamo discusso delle principali sfide associate allo sviluppo ed alla produzione di terapie CAR-T e di come possiamo lavorare per superarle. Jalil ha anche fornito la sua visione di come l'utilizzo di supporti specifici CAR-T sia un fattore chiave per generare terapie CAR-T con efficacia ottimizzata e tossicità ridotta al minimo, che potrebbero supportare una gamma più ampia di applicazioni.   

Com'è cambiato lo spazio CAR-T da quando hai iniziato a lavorare in questo campo?

Nel luglio 1997, quando ho avuto il privilegio di lavorare presso l'Ontario Cancer Institute (Canada), ho saputo che il laboratorio accanto a noi apparteneva a Tak Mak, un nobile scienziato canadese che ha clonato per la prima volta il recettore delle cellule T (TCR) nel 1983. La sua scoperta ha aperto le porte alle opportunità per l'editing del TCR da parte degli ingegneri genetici. Ricordo quanto fossero entusiasti gli scienziati per questo.

Inizialmente, l'idea era di generare terapie CAR-T per i pazienti con infezione da HIV, ma pochi anni dopo Carl June dell'Università della Pennsylvania (USA), il padre di CAR-T, ha aperto la strada al concetto ulteriormente e ha collaborato con Bruce Levine per avviare i primi studi clinici CAR-T per bambini con leucemia linfoblastica acuta.

Nel 2012 Emily Whitehead è stata la prima paziente pediatrica a ricevere la terapia CAR-T e la prima paziente di qualsiasi età a ricevere il trattamento per la leucemia linfoblastica acuta. Dieci anni dopo, Emily rimane libera dal cancro e ancora più pazienti hanno ottenuto benefici significativi da diversi trattamenti CAR-T. I pazienti con linfoma CD19 guariscono dal cancro fino al 97% grazie alla terapia CAR-T. Questo è un progresso straordinario. Al momento, abbiamo 6 terapie CAR-T approvate dalla FDA e posso immaginare che i numeri cresceranno rapidamente grazie ai continui progressi tecnologici ed al supporto degli organismi di regolamentazione. Altre generazioni CAR-T arriveranno nel tempo, ma per me ogni bambino che viene salvato è una pietra miliare in questo viaggio!

Qual è stata la più grande svolta tecnologica

 per le terapie CAR-T?

Ce ne sono molti, ma per citarne alcuni:

Altri tumori. L'applicazione di CAR-T ad altri tipi di cancro, come i tumori solidi, sta per diventare un'altra svolta nella lotta contro il cancro. Sebbene le terapie CAR-T abbiano avuto successo nei tumori liquidi, la sua applicazione è molto impegnativa per i tumori solidi a causa del microambiente inibitorio. Imparando dai linfociti infiltranti il ​​tumore, gli scienziati stanno cercando di ibridare entrambi i concetti e trovare terapie CAR-T più potenti per i tumori solidi.

Bioreattori. Quando si parla di generare milioni e miliardi di potenti linfociti T, non è possibile coltivare cellule manualmente in piastre. La richiesta di aumentare la proliferazione cellulare in cGMP ha spinto gli ingegneri biomedici a progettare bioreattori per un sistema più robusto e affidabile per far crescere le cellule in grandi quantità.

Efficienza di trasduzione. Per le terapie avanzate, in particolare le terapie cellulari e geniche nelle fasi cliniche, gli organismi di regolamentazione vogliono sbarazzarsi delle tecnologie basate sui virus. Sorprendentemente il lentivirus è ancora il metodo di trasduzione standard per i CAR-T. Tuttavia, tecniche alternative non virali come mRNA, CRISPR ed enzimi sono promettenti. Possiamo ringraziare il vaccino contro il COVID-19!

Sicurezza ed efficacia. Qualsiasi terapia ha benefici e rischi. È importante che i medici riducano al minimo il rischio di effetti collaterali come le tempeste di citochine indotte da CAR-T. Oggi, gli scienziati stanno prendendo in considerazione l'utilizzo di altre cellule immunitarie, comprese le cellule natural killer, le cellule T regolatorie od i progenitori delle cellule T come le cellule T gamma delta che potenzialmente, a causa del loro meccanismo di attivazione, sono meno pericolose.

Altre esigenze mediche non soddisfatte. L'applicazione di CAR-T per altre esigenze mediche non soddisfatte, comprese le malattie autoimmuni, come il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi multipla, il pemfigo e molti altri sono all'orizzonte.

Quali fattori esercitano la maggiore influenza sull'efficacia del prodotto finito?

La generazione di potenti cellule T in grado di riconoscere le cellule tumorali e ucciderle richiede un processo di progettazione intelligente. Per generare potenti linfociti T, è necessario ingegnerizzare il recettore giusto, utilizzare il giusto terreno di coltura delle cellule T per la proliferazione e utilizzare i giusti fattori di crescita e attivazione alla giusta concentrazione. Questi sono i pilastri di un protocollo robusto, dalla piccola scala alla larga scala. La coerenza è un fattore importante. Se i prodotti finiti sono destinati all'applicazione clinica, l'utilizzo di prodotti GMP in questo processo è un grande vantaggio. L'utilizzo di terreni di coltura cellulare GMP o di citochine dalla fase preclinica rende la vita molto più semplice quando ci si prepara a soddisfare i requisiti normativi nelle fasi successive.

Dove pensi che risiedano le maggiori sfide

 nello sviluppo e nella produzione di terapie

 con cellule CAR-T?

Il costo è la parte più impegnativa. Il trattamento CAR-T è molto costoso, in media circa 0,5 milioni di dollari. La parte triste è che è un trattamento promettente per il cancro, in particolare la leucemia, che colpisce principalmente i bambini. Ma il costo lo rende inaccessibile a molti. Se il costo di scoperta e produzione viene ridotto, il prodotto finale sarà più conveniente.

Anche il tempo per produrre e potenziare le cellule è lungo. Per un malato di cancro ogni giorno conta mentre il cancro progredisce, mentre ci vogliono settimane e mesi per produrre abbastanza cellule terapeutiche da trapiantare nel paziente.

Dobbiamo accelerare questa tecnologia per massimizzarne il valore.

Come possiamo lavorare per superare queste

 sfide?

I produttori di CAR-T, in collaborazione con i fornitori, stanno cercando di trovare strumenti avanzati per accelerare il processo implementando sistemi di automazione e bioreattori di grado GMP per la produzione di massa in ogni fase. Per la terapia CAR-T autologa, poiché le cellule sono limitate ed è considerata una terapia personalizzata, è molto costosa e richiede tempo. Gli scienziati stanno cercando di generare una sorta di terapia cellulare universale - terapia cellulare allogenica - da fonti diverse dalle cellule primarie, come le cellule staminali pluripotenti indotte o le cellule staminali pluripotenti umane. Queste cellule hanno la capacità di crescere più velocemente e sono più vitali per superare le sfide di costo e tempo.

Credo che alla fine accadrà, ma ci vuole tempo!

In che modo i supporti specifici CAR-T

 supportano la crescita delle cellule T nella

 coltura?

Come ho accennato in precedenza, la qualità di un CAR-T buono e potente dipende da molti fattori. Ancora più importante, i terreni ben definiti che non richiedono l'aggiunta di ulteriori componenti sierici o animali presentano grandi vantaggi. Tali supporti creano un valore significativo e possono essere molto utili per la crescita cellulare con una manipolazione minima.

Inoltre, i terreni di coltura cellulare devono essere compatibili con altri fattori di crescita cellulare o cocktail di attivazione e facili da usare all'interno di diversi bioreattori. Un buon terreno di coltura cellulare deve essere affidabile dalla ricerca alla clinica con le stesse elevate prestazioni e coerenza.

Se il terreno di coltura cellulare è ottimizzato e, più specificamente, è stato sviluppato per CAR-T, questo è un enorme vantaggio. Fornisce la capacità di potenziare la crescita cellulare da piccoli numeri a grandi numeri e progredire verso la produzione su larga scala necessaria per lo sviluppo clinico. Un buon terreno di coltura cellulare è un fattore chiave per generare CAR-T con efficacia ottimizzata e tossicità ridotta al minimo e potrebbe supportare applicazioni più ampie delle terapie cellulari adottive con cellule T.

Come vede l'evoluzione del settore CAR-T nei

 prossimi 5-10 anni?

Il paradigma CAR-T si sta spostando verso applicazioni che vanno oltre le sole cellule T per molte ragioni. La ragione più forte è ridurre la tossicità e gli effetti collaterali. Gli scienziati stanno prendendo in considerazione la generazione di altre cellule ingegnerizzate, come le cellule killer naturali CAR, i macrofagi e le terapie cellulari CAR-TCR, con l'idea che il riconoscimento HLA sia ridotto al minimo per prevenire la tempesta di citochine o il fenomeno dell'ospite rispetto al trapianto. Realizzare una terapia CAR-T sicura è la priorità numero uno. I risultati della ricerca sulle cellule killer naturali CAR, CAR-TCR e terapie CAR basate su gamma delta sono promettenti e saranno sottoposti a sperimentazione clinica nei prossimi anni. Vedremo anche aumentare le applicazioni delle terapie CAR-T per altri disturbi medici non soddisfatti come le malattie autoimmuni.

Anche la facilità di approvazione normativa è uno stimolo per l'industria. Il numero di terapie CAR-T approvate non solo dalla FDA ma anche da altri regolatori sanitari globali è aumentato. La Cina si sta muovendo rapidamente verso la generazione delle cosiddette terapie CAR-T allogeniche pronte all'uso a causa delle sue esigenze di salute pubblica. Ad oggi, oltre il 50% degli studi clinici CAR-T globali si stanno svolgendo in Cina! Il mercato CAR-T sta crescendo a un tasso di crescita annuo composto del 24,5% da circa un miliardo di dollari nel 2021 a una dimensione del mercato prevista di cinque miliardi di dollari nel 2028.

ENGLISH

Jalil Hakimi, is an experienced and visionary biotech and pharmaceutical professional with more than 25 years of experience in clinical immunology, cancer genetics and vaccine research and development (cancer and prophylactic). He graduated from the Ivey Business School and completed the Project Management course at the University of Toronto (Canada) to sharpen his life science background.

He is currently Global Product Manager for the Advance Therapy team at Sartorius (Göttingen, Germany). His previous roles included work as a key member of the discovery, research, and development team at Sanofi Pasteur (Toronto, Canada) for 20 years, meanwhile, he established and successfully managed the genotyping core facilities for the Sunnybrook Research Institute (Toronto, Canada) and University Health Network (Ontario Cancer Institute) affiliated with the University of Toronto to support scientific cancer community.

In this interview with Jalil Hakimi, Product Manager at Sartorius, we discussed the main challenges associated with the development and manufacture of CAR-T therapies and how we can work to overcome them. Jalil also gave his insight into how utilizing CAR-T-specific media is a key factor for generating CAR-T therapies with optimized efficacy and minimized toxicity, which could support a broader range of applications.  

How has the CAR-T space changed since you began working in this field?

In July 1997, when I had the privilege to work at Ontario Cancer Institute (Canada), I learned that the lab beside us belonged to Tak Mak, a noble Canadian scientist who cloned the T-cell receptor (TCR) for the first time in 1983. His discovery opened the door of opportunities for TCR editing by genetic engineers. I remember how excited scientists were about this.

Initially, the idea was to generate CAR-T therapeutics for HIV-infected patients but a few years later Carl June at the University of Pennsylvania (USA), the father of CAR-T, pioneered the concept further and teamed up with Bruce Levine to start the first CAR-T clinical trials for children with acute lymphoblastic leukemia.

In 2012 Emily Whitehead was the first pediatric patient to receive CAR-T therapy and the first patient of any age to receive the treatment for acute lymphoblastic leukemia. Ten years later, Emily remains cancer-free, and even more patients have gotten significant benefits from different CAR-T treatments. Patients with CD19 lymphoma get up to 97% cancer-free thanks to CAR-T therapy. This is an amazing advancement. At present, we have 6 FDA-approved CAR-T therapies and I can imagine the numbers will rapidly grow due to the continuing technological advancements and support from the regulatory bodies. More CAR-T generations will come over time but to me, every child who is saved is a milestone on this journey!

What has been the greatest technological breakthrough for CAR-T therapies?

There are many, but to name a few:

Other cancers. The application of CAR-T to other cancers, such as solid tumors, is on the way to becoming another breakthrough in the fight against cancer. Although CAR-T therapies have been successful in liquid cancers, its application is very challenging for solid tumors due to the inhibitory microenvironment. Learning from tumor-infiltrating lymphocytes, scientists are trying to hybridize both concepts and come up with more powerful CAR-T therapies for solid tumors.

Bioreactors. When we are talking about generating millions and billions of potent T-cells, it is not feasible by culturing cells manually in plates. The demand to scale up cell proliferation in cGMP prompted biomedical engineers to design bioreactors for a more robust and reliable system to grow the cells in large amounts.

Transduction efficiency. For advanced therapies, particularly cell and gene therapies in clinical phases, regulatory bodies want to get rid of viral-based technologies. Surprisingly the lentivirus is still the standard transduction method for CAR-Ts. However, alternative non-viral techniques such as mRNA, CRISPR and enzymes are promising. We can thank the COVID-19 vaccine!

Safety and efficacy. Any therapy has benefits and risks. It is important for clinicians to minimize the risk of side effects such as CAR-T-induced cytokine storms. Today, scientists are considering using other immune cells, including natural killer cells, regulatory T-cells, or T-cell progenitors such as gamma delta T-cells that potentially, due to their activation mechanism, are less dangerous.

Other unmet medical needs. The application of CAR-T for other unmet medical needs, including autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, pemphigus and many others are on the horizon.

What factors hold the greatest influence on

 finished product efficacy?

Generating powerful T-cells that can recognize cancer cells and kill them requires a smart design process. To generate powerful T-cells, you need to engineer the right receptor, use right T-cell culture media for proliferation, and use the right growth and activation factors at the right concentration. Those are the pillars of a robust protocol, from small scale to large scale. Consistency is a big factor. If the finished products are aimed for clinical application, then utilizing GMP products in this process is a great advantage. Using GMP cell culture media or cytokines from the pre-clinical stage makes life much easier when preparing to meet regulatory requirements at later stages.

Where do you think the greatest challenges lie in the development and manufacture of CAR-T-cell therapies?

The cost is the most challenging part. CAR-T treatment is very expensive at approximately US$0.5 million on average. The sad part is it is a promising treatment for cancer, especially leukemia, which affects mainly children. But the cost makes it inaccessible to many. If the cost of discovery and manufacturing is reduced the final product will be more affordable.

The time to produce and upscale the cells is also lengthy. For a cancer patient every day counts as cancer progresses, while it takes weeks and months to produce enough therapeutic cells to transplant into the patient.

We must accelerate this technology in order to maximize its value.

How can we work to overcome these

 challenges?

CAR-T manufacturers, in partnership with suppliers, are trying to come up with advanced tools to accelerate the process by implementing automation systems and GMP-grade bioreactors for mass production at each step. For autologous CAR-T therapy, since the cells are limited and it is considered a personalized therapy, it is very costly and time-consuming. Scientists are trying to generate a kind of universal cell therapy – allogeneic cell therapy – from sources other than primary cells, such as induced pluripotent stem cells or human pluripotent stem cells. These cells have the ability to grow faster and are more viable to overcome the challenges of cost and time.

I believe it will happen eventually, but it takes time!

How does CAR-T-specific media support T-cell

 growth in culture?

As I mentioned earlier, the quality of a good and powerful CAR-T depends on many factors. Most importantly, well-defined media that does not require additional serum or animal components to be added has great advantages. Such media creates significant value and can be very beneficial to cell growth with minimal manipulation.

Furthermore, cell culture media must be compatible with other cell growth factors or activation cocktails and easy to use within different bioreactors. A good cell culture media must be reliable from research to clinic with the same high performance and consistency.

If the cell culture media is optimized and, more specifically, has been developed for CAR-T, that is a huge advantage. It provides the ability to power up cell growth from small numbers to large numbers, and progress to the large-scale manufacture necessary for clinical development. A good cell culture media is a key factor to generating the CAR-T with optimized efficacy and minimized toxicity and could support broader applications of T-cell adoptive cell therapies.

How do you see the CAR-T industry evolving

 in the next 5-10 years?

The CAR-T paradigm is shifting to applications beyond only T-cells for many reasons. The strongest reason is to reduce the toxicity and side effects. Scientists are considering generating other engineered cells, such as CAR-natural killer cells, macrophages and CAR-TCR cell therapies, with the notion that HLA recognition is minimized to prevent the cytokine storm or the host versus graft phenomena. Making a safe CAR-T therapy is the number one priority. Results from research into CAR-natural killer cells, CAR-TCR and gamma delta-based CAR therapies are promising, and they will be at clinical trial within the next few years. We will also see the applications of CAR-T therapies for other unmet medical disorders such as autoimmune diseases escalating.

Regulatory approval easiness is a stimulant to the industry as well. The number of CAR-T therapies approved not only by the FDA but also by other global health regulators has increased. China is moving quickly towards generating so-called off the shelf allogeneic CAR-T therapies due to its public health demands. As of today, over 50% of global clinical CAR-T trials are happening in China! The CAR-T market is growing at a compound annual growth rate of 24.5% from around US$ one billion in 2021 to a predicted market size of US$ five billion in 2028.

Da:

https://www.regmednet.com/the-revolution-of-car-t-technology-an-interview-with-jalil-hakimi/?utm_campaign=RegMedNet%20-%20weekly%20newsletters&utm_medium=email&_hsmi=245388328&_hsenc=p2ANqtz-8Nx0SO4BVPFP1-SjI_QZL4D9Sbqgms7PZKYqb5myBdmG942TWEUyYyzbzfekLYNqRsDWATk_HTUyZ2RauQ6fnI1wC23Gse6a3AqZXUZtl-BZufP3g&utm_content=245350152&utm_source=hs_email