Clinical Applications of Cell Therapy / Applicazioni cliniche della terapia cellulare

Clinical Applications of Cell Therapy / Applicazioni cliniche della terapia cellulare

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Figure 1: Cell therapy types and indications. / Tipi di terapia cellulare ed indicazioni.

Cell-based therapies are defined as any treatment for a disease or a medical condition that uses harvested stem, progenitor or differentiated cells. The cells may originate from the patient (autologous cells) or a donor (allogeneic cells). Research into cell-based therapies has experienced rapid progress thanks to increased knowledge of disease pathogenesis and advanced molecular biology tools. This scenario has created a fertile ground where cell therapy research is flourishing. From applications in oncology to the treatment of neurodegenerative illnesses, cells isolated from several sources (Figure 1) can provide significant benefits for unmet patient needs. This listicle looks at recent progress in the applicability of this approach and discusses future directions for clinical translation of cell therapies.

 Oncology

 Cell therapy has been increasingly investigated in patients with hematologic malignancies and solid tumors, both alone and in combination with other treatments. Although adverse effects may occur, results to date indicate that the technology is generally safe and efficacious.

Adoptive T cell transfer, also known as cancer immunotherapy, can be carried out using three different T-cell approaches, as summarized in Table 1. In the first approach, endogenous tumor-infiltrating lymphocyte (TILs) are expanded ex vivo from a patient’s tumor and infused back into the patient. Engineered T cell receptor (TCR) therapy uses T cells extracted from the patient’s blood and engineered to recognize specific tumor antigens. TIL and TCR therapies, however, are limited since some cancer cells are not recognized by T cells. This can be due to mechanisms including the limited availability of tumor-specific T cells and deficiencies in antigen processing or major histocompatibility complex (MHC) expression (important for antigen presentation to T cells). The third approach, chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, involves engineering receptors to give T cells the ability to target specific proteins involved in the growth and survival of cancer cells. The receptors are called chimeric because they combine both antigen-binding and T cell activating functions into a single receptor. CAR T-cell therapy overcomes some limitations of TIL and TCR therapies because CAR T cells are not restricted by MHC molecules, rendering more cancer cells vulnerable to their attacks and increasing the number of patients that can benefit.

B-lymphocyte antigen CD19-directed CAR T-cell therapy in hematological tumors has generated the most successful results so far. This therapy is currently commercially approved to treat subsets of patients with lymphoma and leukemia. Other immune cell types such as natural killer cells and dendritic cells are under investigation as a basis for cell therapy. Scientists are exploring the possibility of equipping natural killer cells with cancer-targeting CARs and using personalized dendritic cell-based vaccination. Recent studies have shown the great potential of such strategies to treat a large variety of tumors. 

Neurodegenerative diseases 

Although cell therapy in neurodegenerative diseases is still in its infancy, this approach holds promise for treating these disorders in the future. Cell therapy has the potential to delay the progression of neurodegenerative diseases and reverse the neuronal damage observed. Based on our understanding of the pathology underpinning Parkinson’s disease, it has emerged as the best-suited neurodegenerative disease that could benefit from cell therapy. A number of different cell sources are being trialled in Parkinson’s disease, including neural stem cells (NSCs) from fetal brain tissues, human embryonic stem cells (hESCs) isolated from blastocysts and induced pluripotent stem cells (iPSCs) reprogrammed from the somatic cells such as the fibroblasts and blood cells. Many studies show that transplantation of these cells and their derivatives into animal models has a substantial therapeutic effect for Parkinson’s disease. Both hESCs and iPSCs can be induced to a specific neural lineage, such as dopaminergic precursor cells or mature dopaminergic neurons (neuronal cell types affected in Parkinson’s disease). Although hESCs exhibit unlimited proliferation ability and pluripotency to differentiate into various cell types, ethical issues and risk of immune rejection limit their use. Advantages of using iPSCs include the lack of ethical and religious implications (no oocytes or embryos needed), and the possibility of autologous transplantation, reducing the risk of immune rejection. The first approved clinical trial using iPSCs to treat Parkinson’s disease was initiated in 2018 by Takahashi and colleagues at Kyoto University. Dopaminergic progenitors were generated and transplanted into the brains of seven patients suffering from moderate disease. Preliminary results revealed the safety of the treatment. More recently, the US Food and Drug Administration gave fast track designation to the investigational cell therapy product MSK-DA01 for a Phase I clinical trial (NCT04802733), now enrolling up to 12 patients with advanced Parkinson’s disease. The trial goal is to evaluate the safety, tolerability, and preliminary efficacy of hESC-derived dopaminergic neuron transplantation at one-year post-transplant. New and innovative stem cell-based therapies for other neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s, amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis, are only in the initial stages, and the applicability of the results from animals in humans is still a gray area. 

Diabetes 

As pancreatic β-cells are dysfunctional in diabetic patients, replacing these cells has become a central target of cell research in diabetes. The sources for the generation of insulin-producing cells or islet organoids in vitro include hESCs, iPSCs, adult stem cells and differentiated cells from mature tissues that can be transdifferentiated into insulin-producing cells. Non-clinical studies demonstrated that mesenchymal stromal cells could alleviate or reverse the manifestation of Type 1 diabetes. Similarly, Carlsson et al showed that autologous mesenchymal stromal cell treatment is safe and feasible to intervene in the disease process and preserve β-cell function in patients newly diagnosed with Type 1 diabetes. In agreement with these findings, a later study revealed that transplantation of umbilical cord mesenchymal stromal cells – plus autologous bone marrow mononuclear cell (without immunotherapy) – was safe and improved metabolic measures in patients with established Type 1 diabetes. Preliminary results from a Phase I/II clinical trial of VX-880, an investigational stem cell-derived, fully differentiated pancreatic islet cell replacement therapy for Type 1 diabetes, also revealed promising results. The first patient dosed with VX-880 demonstrated a 91% decrease in daily insulin requirement and simultaneous improvements in glucose control at day 90 visit. While these studies have limitations, including small sample size and short follow-up period, their results demonstrate the potential of stem cell-based therapy to decrease or eliminate the need for insulin administration and adjunctive medications for people with Type 1 diabetes. Although cell therapy has shown promise to cure Type 1 diabetes, some hurdles need to be addressed before clinical application. Challenges include lack of donors, safety concerns, low success rates of islet isolation and lifelong immune suppression requirements.

Future directions and perspectives 

Despite success in preclinical and clinical studies, many challenges of cell therapy are yet to be overcome. Cost, safety, human resources requirement and post-transplant monitoring are some of the key concerns. Moreover, more refined strategies to comply with large-scale productions and identify efficient formulations to maximize therapeutic effects are in progress. Fortunately, there are tremendous efforts to set up regulatory guidelines and standards to ensure patient safety as cell therapies move towards the clinical space. Although the number of approved cell therapies has remained small, this approach is becoming a game-changer for medicine and has the potential to significantly impact human health in the near future. Hundreds of clinical trials have been initiated for a large panel of indications. In addition to applications in oncology, neurodegenerative diseases and Type 1 diabetes, regeneration of dental and periodontal tissues using mesenchymal stem cells has demonstrated promising results and could become a valid treatment soon enough. Results from stem cell technologies are also highly encouraging for ocular diseases. Cell therapy is becoming a tangible reality for the treatment of a variety of different diseases. 

ITALIANO

Le terapie cellulari sono definite come qualsiasi trattamento per una malattia o una condizione medica che utilizza cellule staminali, progenitrici o differenziate raccolte. Le cellule possono provenire dal paziente (cellule autologhe) o da un donatore (cellule allogeniche). La ricerca sulle terapie basate sulle cellule ha registrato rapidi progressi grazie alla maggiore conoscenza della patogenesi delle malattie ed agli strumenti avanzati di biologia molecolare. Questo scenario ha creato un terreno fertile in cui la ricerca sulla terapia cellulare è fiorente. Dalle applicazioni in oncologia al trattamento delle malattie neurodegenerative, le cellule isolate da diverse fonti (Figura 1) possono fornire vantaggi significativi per le esigenze insoddisfatte dei pazienti. Questo elenco esamina i recenti progressi nell'applicabilità di questo approccio e discute le direzioni future per la traduzione clinica delle terapie cellulari.

  Oncologia

  La terapia cellulare è stata sempre più studiata in pazienti con neoplasie ematologiche e tumori solidi, sia da sola che in combinazione con altri trattamenti. Sebbene possano verificarsi effetti avversi, i risultati fino ad oggi indicano che la tecnologia è generalmente sicura ed efficace.

Il trasferimento adottivo di cellule T, noto anche come immunoterapia del cancro, può essere effettuato utilizzando tre diversi approcci di cellule T, come riassunto nella Tabella 1. Nel primo approccio, i linfociti infiltranti il ​​tumore endogeni (TIL) vengono espansi ex vivo dal tumore di un paziente e reinfuso nel paziente. La terapia del recettore delle cellule T ingegnerizzate (TCR) utilizza cellule T estratte dal sangue del paziente e ingegnerizzate per riconoscere antigeni tumorali specifici. Le terapie TIL e TCR, tuttavia, sono limitate poiché alcune cellule tumorali non sono riconosciute dalle cellule T. Ciò può essere dovuto a meccanismi che includono la disponibilità limitata di cellule T specifiche del tumore e carenze nell'elaborazione dell'antigene o nell'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) (importante per la presentazione dell'antigene alle cellule T). Il terzo approccio, la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR), prevede l'ingegneria dei recettori per dare alle cellule T la capacità di mirare a proteine ​​specifiche coinvolte nella crescita e nella sopravvivenza delle cellule tumorali. I recettori sono chiamati chimerici perché combinano entrambe le funzioni di legame dell'antigene e di attivazione delle cellule T in un singolo recettore. La terapia con cellule T CAR supera alcune limitazioni delle terapie TIL e TCR perché le cellule T CAR non sono limitate dalle molecole MHC, rendendo più cellule tumorali vulnerabili ai loro attacchi ed aumentando il numero di pazienti che possono trarne beneficio.

Finora la terapia con cellule CAR-T diretta contro l'antigene dei linfociti B CD19 nei tumori ematologici ha generato i risultati di maggior successo. Questa terapia è attualmente commercialmente approvata per il trattamento di sottogruppi di pazienti con linfoma e leucemia. Altri tipi di cellule immunitarie, come le cellule natural killer e le cellule dendritiche, sono in fase di studio come base per la terapia cellulare. Gli scienziati stanno esplorando la possibilità di dotare le cellule killer naturali di CAR mirate al cancro e di utilizzare vaccinazioni personalizzate basate su cellule dendritiche. Recenti studi hanno dimostrato il grande potenziale di tali strategie per il trattamento di una grande varietà di tumori.

Malattie neurodegenerative

Sebbene la terapia cellulare nelle malattie neurodegenerative sia ancora agli inizi, questo approccio è promettente per il trattamento di questi disturbi in futuro. La terapia cellulare ha il potenziale per ritardare la progressione delle malattie neurodegenerative ed invertire il danno neuronale osservato. Sulla base della nostra comprensione della patologia alla base del morbo di Parkinson, è emersa come la malattia neurodegenerativa più adatta che potrebbe beneficiare della terapia cellulare. Diverse fonti cellulari sono in fase di sperimentazione nella malattia di Parkinson, comprese le cellule staminali neurali (NSC) dai tessuti cerebrali fetali, le cellule staminali embrionali umane (hESC) isolate dalle blastocisti e le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) riprogrammate dalle cellule somatiche come i fibroblasti e le cellule del sangue. Molti studi dimostrano che il trapianto di queste cellule e dei loro derivati in modelli animali ha un sostanziale effetto terapeutico per il morbo di Parkinson. Sia le hESC che le iPSC possono essere indotte ad uno specifico lignaggio neurale, come le cellule precursori dopaminergiche od i neuroni dopaminergici maturi (tipi di cellule neuronali interessate dal morbo di Parkinson). Sebbene gli hESC mostrino una capacità di proliferazione illimitata e pluripotenza per differenziarsi in vari tipi di cellule, le questioni etiche ed il rischio di rigetto immunitario ne limitano l'uso. I vantaggi dell'utilizzo di iPSC includono la mancanza di implicazioni etiche e religiose (non sono necessari ovociti o embrioni) e la possibilità di trapianto autologo, riducendo il rischio di rigetto immunitario. Il primo studio clinico approvato che utilizza iPSC per il trattamento del morbo di Parkinson è stato avviato nel 2018 da Takahashi e colleghi dell'Università di Kyoto. I progenitori dopaminergici sono stati generati e trapiantati nel cervello di sette pazienti affetti da malattia moderata. I risultati preliminari hanno rivelato la sicurezza del trattamento. Più recentemente, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha assegnato una designazione accelerata al prodotto di terapia cellulare sperimentale MSK-DA01 per uno studio clinico di fase I (NCT04802733), arruolando ora fino a 12 pazienti con malattia di Parkinson avanzata. L'obiettivo della sperimentazione è valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare del trapianto di neuroni dopaminergici derivati da hESC ad un anno dal trapianto. Nuove ed innovative terapie basate sulle cellule staminali per altre malattie neurodegenerative, tra cui l'Alzheimer, la sclerosi laterale amiotrofica e la sclerosi multipla, sono solo nelle fasi iniziali e l'applicabilità dei risultati ottenuti dagli animali negli esseri umani è ancora un'area grigia.

Diabete

Poiché le cellule beta pancreatiche sono disfunzionali nei pazienti diabetici, la sostituzione di queste cellule è diventata un obiettivo centrale della ricerca cellulare nel diabete. Le fonti per la generazione di cellule produttrici di insulina o organoidi delle isole in vitro includono hESC, iPSC, cellule staminali adulte e cellule differenziate da tessuti maturi che possono essere transdifferenziate in cellule produttrici di insulina. Studi non clinici hanno dimostrato che le cellule stromali mesenchimali potrebbero alleviare o invertire la manifestazione del diabete di tipo 1. Allo stesso modo, Carlsson et al. hanno dimostrato che il trattamento con cellule stromali mesenchimali autologhe è sicuro e fattibile per intervenire nel processo patologico e preservare la funzione delle cellule beta nei pazienti con nuova diagnosi di diabete di tipo 1. In accordo con questi risultati, uno studio successivo ha rivelato che il trapianto di cellule stromali mesenchimali del cordone ombelicale – oltre a cellule mononucleate autologhe del midollo osseo (senza immunoterapia) – era sicuro e migliorava le misure metaboliche nei pazienti con diabete di tipo 1 accertato. Anche i risultati preliminari di uno studio clinico di fase I/II su VX-880, una terapia sostitutiva sperimentale di cellule delle isole pancreatiche completamente differenziate derivata da cellule staminali per il diabete di tipo 1, hanno rivelato risultati promettenti. Il primo paziente a cui è stato somministrato VX-880 ha dimostrato una riduzione del 91% del fabbisogno giornaliero di insulina e miglioramenti simultanei nel controllo del glucosio alla visita del giorno 90. Sebbene questi studi abbiano dei limiti, tra cui una piccola dimensione del campione ed un breve periodo di follow-up, i loro risultati dimostrano il potenziale della terapia basata sulle cellule staminali per ridurre od eliminare la necessità di somministrazione di insulina e farmaci aggiuntivi per le persone con diabete di tipo 1. Sebbene la terapia cellulare abbia mostrato risultati promettenti per curare il diabete di tipo 1, è necessario affrontare alcuni ostacoli prima dell'applicazione clinica. Le sfide includono la mancanza di donatori, problemi di sicurezza, bassi tassi di successo dell'isolamento delle isole e requisiti di soppressione immunitaria per tutta la vita.

Direzioni e prospettive future

Nonostante il successo negli studi preclinici e clinici, molte sfide della terapia cellulare devono ancora essere superate. Costo, sicurezza, fabbisogno di risorse umane e monitoraggio post-trapianto sono alcune delle preoccupazioni principali. Sono inoltre in corso strategie più raffinate per adeguarsi alle produzioni su larga scala ed individuare formulazioni efficienti per massimizzare gli effetti terapeutici. Fortunatamente, ci sono enormi sforzi per stabilire linee guida e standard normativi per garantire la sicurezza del paziente mentre le terapie cellulari si spostano verso lo spazio clinico. Sebbene il numero di terapie cellulari approvate sia rimasto ridotto, questo approccio sta diventando un punto di svolta per la medicina e ha il potenziale per avere un impatto significativo sulla salute umana nel prossimo futuro. Sono stati avviati centinaia di studi clinici per un ampio pannello di indicazioni. Oltre alle applicazioni in oncologia, malattie neurodegenerative e diabete di tipo 1, la rigenerazione dei tessuti dentali e parodontali mediante l'utilizzo di cellule staminali mesenchimali ha dimostrato risultati promettenti e potrebbe presto diventare un valido trattamento. Anche i risultati delle tecnologie sulle cellule staminali sono molto incoraggianti per le malattie oculari. La terapia cellulare sta diventando una realtà tangibile per il trattamento di una varietà di malattie diverse.

Da:

https://547446.fs1.hubspotusercontent-na1.net/hubfs/547446/Technology%20Networks/TN%20Editorial%20Calendar/Lists/2022/Cell%20Therapy%20Applications/TN_Listicle_CellTherapyApplications_2022.pdf?__hstc=8807082.f3ddaa81584799eacca500769af88bed.1664789177252.1683900065073.1683987242754.96&__hssc=8807082.1.1683987242754&__hsfp=3154857706&hsCtaTracking=402ce6e0-a090-4b15-a686-654eb323f78b%7C3066cc88-cb03-4530-bb8e-76c5969cd5a7