Link Between Long Telomeres and Long Life Is a Tall Tale, Study Finds / Il legame tra i lunghi telomeri e la lunga vita è una storia complicata, reperti di studio trovano.
Link Between Long Telomeres and Long Life Is a Tall Tale, Study Finds / Il legame tra i lunghi telomeri e la lunga vita è una storia complicata, reperti di studio trovano.
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
The longer a person’s telomeres, researchers found, the greater the risk of cancer and other disorders, challenging a popular hypothesis about the chromosomal roots of vitality.
The story, as often happens in science, sounded so appealing. Cells have a molecular clock that determines how long they live. If you can just stop the clock, cells can live indefinitely. And the same should go for people, who are, after all, made from cells. Stop the cell clocks and you can remain youthful.
The clocks come in the form of caps on the end of chromosomes — the long twisted strings of DNA carrying the cells’ genes. The caps on chromosomes, called telomeres, are chains of short, repeated segments of DNA. Every time a cell divides, its telomeres get a little shorter, until finally they get so short that the cell dies.
“Short telomeres were thought to be bad — people with premature aging syndromes had short telomeres — so, by analogy, long telomeres were thought to be good,” said Dr. Mary Armanios, professor of oncology at Johns Hopkins University School of Medicine and director of the Telomere Center at the medical school’s Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center. “And the longer the better.”
But, of course, nothing in biology is so simple. And a paper published Thursday in the New England Journal of Medicine, with results of a study that Dr. Armanios led, shows that the telomere story is no exception. While short telomeres do lead to health problems, long telomeres lead to health problems of their own. Far from extending life, long telomeres appear to cause cancer and a blood disorder known as CHIP, a condition that increases the risk of blood cancers and heart disease.
Dr. Elizabeth Blackburn, an emerita professor at the University of California, San Francisco, who shared a Nobel Prize for the discovery of an enzyme involved in making telomeres and who was not involved in the study, said it was a “beautiful paper” that went beyond correlations to show a direct link between long telomeres and disease. She added that the research “enlightens this whole trade-off.”
For Dr. Armanios, it is the culmination of work she began 20 years ago.
When scientists started studying telomeres, they observed that young people had longer ones than older people. When cells are grown in the lab, their telomeres act as sort of a ticking clock, determining how long they have to live.
Soon, telomeres were hailed as a secret to aging — companies advertised that they could tell your biological age by measuring the length of your telomeres. Others said that you could extend your life by preserving your telomeres with supplements.
But Dr. Armanios and other researchers had noticed that telomere lengths seemed constrained to a narrow range, indicating there is a price to pay for very long or very short telomeres.
Population studies by several groups seemed to support that idea. They found correlations — not a cause and effect — with increased disease risks at either end of the normal telomere spectrum.
Those with shorter than average telomeres appeared to have an increased risk of immune system problems and a variety of degenerative diseases, as well as pulmonary fibrosis, a lung disease. Those with longer than average telomeres appeared to have a modestly increased risk of cancer.
Those with shorter than average telomeres appeared to have an increased risk of immune system problems and a variety of degenerative diseases, as well as pulmonary fibrosis, a lung disease. Those with longer than average telomeres appeared to have a modestly increased risk of cancer.
She decided to look for people with a common genetic mutation, POT1, that can result in long telomeres. It was known to increase cancer risk but most researchers thought it was for reasons other than lengthening telomeres.
She ended up with 17 people from five families. They ranged in age from 7 to 83 and had extraordinarily long telomeres.
They also had tumors, ranging from benign, like goiters and uterine fibroids, to malignant, like those from melanoma and blood cancers. During the two-year study, four patients died of a variety of cancers.
Harriet Brown, 73, of Frederick, Md., is one of the study participants with very long telomeres. She has had benign tumors called paragangliomas in her neck and throat, thyroid cancer and two melanomas. She also has CHIP, the blood disorder associated with heart disease and blood cancers.
She has frequent scans and exams but, she said, “there is really not much I can do at this point,” because there is no way to prevent more tumors from developing.
The effects of long telomeres on people like Ms. Brown make perfect sense, said Dr. Norman Sharpless, professor of cancer policy and innovation at the University of North Carolina School of Medicine and a former director of the National Cancer Institute.
“It’s not that long telomeres make cells grow,” he said. “It’s that they don’t have the brakes to make them stop growing.” And because the telomeres of people with POT1 mutations do not grow shorter with each cell division, the cells hang around, dividing regularly. The longer they are dividing in the body, the more time they have to accumulate random mutations, some of which prompt tumor growth.
That’s especially true in blood, where cells are constantly being produced. POT1 mutations in some of these blood cells can give them time to accumulate other mutations that give them a selective advantage in growth. Soon some of these mutated blood cells pretty much take over a person’s bone marrow. The result is CHIP.
That is a new view of CHIP. The thought had been that because people with CHIP were at increased risk for blood cancer, that CHIP itself was causing cancer.
Instead, Dr. Armanios said, it’s that long telomeres are both creating CHIP and, independently, giving cells time to develop cancer-causing mutations.
“Aging biology is a lot more complicated than we’d hoped,” Dr. Sharpless said.
Or, as Dr. Blackburn observed: Long telomeres are not the secret to eternal youth.
“There is no free lunch,” she said.
ITALIANO
Più lunghi sono i telomeri di una persona, hanno scoperto i ricercatori, maggiore è il rischio di cancro ed altri disturbi, sfidando un'ipotesi popolare sulle radici cromosomiche della vitalità.
La storia, come spesso accade nella scienza, suonava così allettante. Le cellule hanno un orologio molecolare che determina quanto tempo vivono. Se riesci a fermare l'orologio, le cellule possono vivere indefinitamente. E lo stesso dovrebbe valere per le persone, che dopotutto sono fatte di cellule. Ferma gli orologi delle cellule e puoi rimanere giovane.
Gli orologi si presentano sotto forma di cappucci all'estremità dei cromosomi, le lunghe stringhe attorcigliate di DNA che trasportano i geni delle cellule. I cappucci sui cromosomi, chiamati telomeri, sono catene di brevi segmenti ripetuti di DNA. Ogni volta che una cellula si divide, i suoi telomeri si accorciano un po', finché alla fine diventano così corti che la cellula muore.
"Si pensava che i telomeri corti fossero cattivi - le persone con sindromi di invecchiamento precoce avevano telomeri corti - quindi, per analogia, si pensava che i telomeri lunghi fossero buoni", ha detto la dottoressa Mary Armanios, professoressa di oncologia alla Johns Hopkins University School of Medicine e direttrice del Telomere Center presso il Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center della facoltà di medicina. "E più a lungo è, meglio è."
Ma, naturalmente, niente in biologia è così semplice. E un articolo pubblicato giovedì sul New England Journal of Medicine, con i risultati di uno studio condotto dal dottor Armanios, mostra che la storia dei telomeri non fa eccezione. Mentre i telomeri corti portano a problemi di salute, i telomeri lunghi portano loro stessi problemi di salute. Lungi dal prolungare la vita, i telomeri lunghi sembrano causare il cancro ed una malattia del sangue nota come CHIP, una condizione che aumenta il rischio di tumori del sangue e malattie cardiache.
La dottoressa Elizabeth Blackburn, professoressa emerita presso l'Università della California, San Francisco, che ha condiviso un premio Nobel per la scoperta di un enzima coinvolto nella produzione dei telomeri e che non è stata coinvolta nello studio, ha affermato che si trattava di un "bellissimo articolo" che è andato oltre le correlazioni per mostrare un legame diretto tra i telomeri lunghi e la malattia. Ha aggiunto che la ricerca "illumina l'intero compromesso".
Per la dottoressa Armanios, è il culmine del lavoro iniziato 20 anni fa.
Quando gli scienziati hanno iniziato a studiare i telomeri, hanno osservato che i giovani ne avevano di più lunghi rispetto agli anziani. Quando le cellule vengono coltivate in laboratorio, i loro telomeri agiscono come una sorta di orologio che ticchetta, determinando per quanto tempo devono vivere.
Ben presto, i telomeri furono salutati come un segreto per l'invecchiamento: le aziende pubblicizzarono che potevano dire la tua età biologica misurando la lunghezza dei tuoi telomeri. Altri hanno detto che potresti prolungare la tua vita preservando i tuoi telomeri con integratori.
Ma il dottor Armanios ed altri ricercatori avevano notato che le lunghezze dei telomeri sembravano limitate ad un intervallo ristretto, indicando che c'è un prezzo da pagare per telomeri molto lunghi o molto corti.
Gli studi sulla popolazione di diversi gruppi sembravano supportare questa idea. Hanno trovato correlazioni - non una causa ed effetto - con un aumento dei rischi di malattia alle due estremità del normale spettro dei telomeri.
Quelli con telomeri più corti della media sembravano avere un rischio maggiore di problemi al sistema immunitario ed una varietà di malattie degenerative, oltre alla fibrosi polmonare, una malattia polmonare. Quelli con telomeri più lunghi della media sembravano avere un modesto aumento del rischio di cancro.
Ha deciso di cercare persone con una mutazione genetica comune, POT1, che può provocare lunghi telomeri. Era noto per aumentare il rischio di cancro, ma la maggior parte dei ricercatori pensava che fosse per ragioni diverse dall'allungamento dei telomeri.
È finita con 17 persone di cinque famiglie. Avevano un'età compresa tra 7 e 83 anni e avevano telomeri straordinariamente lunghi.
Avevano anche tumori, che andavano da benigni, come gozzo e fibromi uterini, a maligni, come quelli da melanoma e tumori del sangue. Durante i due anni di studio, quattro pazienti sono morti per una varietà di tumori.
Harriet Brown, 73 anni, di Frederick, Md., è uno dei partecipanti allo studio con telomeri molto lunghi. Ha avuto tumori benigni chiamati paragangliomi al collo ed alla gola, cancro alla tiroide e due melanomi. Ha anche CHIP, la malattia del sangue associata a malattie cardiache e tumori del sangue.
Ha scansioni ed esami frequenti ma, ha detto, "non c'è davvero molto che io possa fare a questo punto", perché non c'è modo di prevenire lo sviluppo di altri tumori.
Gli effetti dei lunghi telomeri su persone come la signora Brown hanno perfettamente senso, ha affermato il dottor Norman Sharpless, professore di politica e innovazione sul cancro presso la University of North Carolina School of Medicine ed ex direttore del National Cancer Institute.
"Non è che i telomeri lunghi facciano crescere le cellule", ha detto. "È che non hanno i freni per farli smettere di crescere." E poiché i telomeri delle persone con mutazioni POT1 non si accorciano a ogni divisione cellulare, le cellule restano in giro, dividendosi regolarmente. Più a lungo si dividono nel corpo, più tempo hanno per accumulare mutazioni casuali, alcune delle quali provocano la crescita del tumore.
Ciò è particolarmente vero nel sangue, dove le cellule vengono costantemente prodotte. Le mutazioni POT1 in alcune di queste cellule del sangue possono dare loro il tempo di accumulare altre mutazioni che danno loro un vantaggio selettivo nella crescita. Presto alcune di queste cellule del sangue mutate si impossesseranno praticamente del midollo osseo di una persona. Il risultato è CHIP.
Questa è una nuova visione di CHIP. Il pensiero era che, poiché le persone con CHIP erano a maggior rischio di cancro del sangue, la stessa CHIP stesse causando il cancro.
Invece, ha detto il dottor Armanios, è che i telomeri lunghi stanno sia creando CHIP sia, indipendentemente, dando alle cellule il tempo di sviluppare mutazioni che causano il cancro.
"La biologia dell'invecchiamento è molto più complicata di quanto sperassimo", ha detto il dottor Sharpless.
Oppure, come ha osservato il Dr. Blackburn: i lunghi telomeri non sono il segreto dell'eterna giovinezza.
"Non c'è pranzo gratis", ha detto.
Da:
https://www.nytimes.com/2023/05/04/health/long-telomeres-age-longevity.html?smid=tw-nytimesscience&smtyp=cur
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