La terapia con cellule CAR-T dimostra efficacia nei pazienti giovani con tumore al cervello incurabile / CAR T-Cell Therapy Shows Efficacy in Young Patients with Incurable Brain Cancer
La terapia con cellule CAR-T dimostra efficacia nei pazienti giovani con tumore al cervello incurabile / CAR T-Cell Therapy Shows Efficacy in Young Patients with Incurable Brain Cancer
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I risultati degli studi clinici mostrano i primi successi contro i tumori solidi per le cellule CAR-T. I risultati offrono speranza ai bambini con un gruppo di tumori mortali al cervello ed al midollo spinale, tra cui un cancro chiamato glioma pontino intrinseco diffuso, o DIPG. La terapia con cellule immunitarie ha ridotto i tumori cerebrali dei bambini, ripristinato la funzione neurologica e, per un partecipante, cancellato tutte le tracce rilevabili di un cancro al cervello solitamente considerato incurabile.
I risultati sono pubblicati su Nature nell'articolo " Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas " .
Degli 11 partecipanti che hanno ricevuto cellule CAR-T nella sperimentazione, nove hanno mostrato benefici e hanno avuto un miglioramento funzionale nelle disabilità causate dalla loro malattia. Quattro partecipanti hanno avuto il volume dei loro tumori ridotto di oltre la metà e uno di quei quattro partecipanti ha avuto una risposta completa (il che significa che il suo tumore è scomparso dalle scansioni cerebrali). Sebbene sia troppo presto per dire se è guarito, è sano quattro anni dopo la diagnosi.
"Si tratta di una malattia letale universale per la quale abbiamo trovato una terapia che può causare significative regressioni tumorali e miglioramenti clinici", ha affermato Michelle Monje, MD, PhD, professoressa di neurologia presso la Stanford Medicine. "Sebbene ci sia ancora molta strada da fare per capire come ottimizzare questo per ogni paziente, è molto emozionante che un paziente abbia avuto una risposta completa. Spero che sia guarito". Il paziente, Drew, 20 anni, desidera che il suo risultato sia il primo di molti. "Spero che imparino da tutti i miei successi per aiutare altri bambini", ha affermato.
I gliomi diffusi della linea mediana, che possono crescere nel cervello o nel midollo spinale, vengono diagnosticati ogni anno in alcune centinaia di bambini e giovani adulti negli Stati Uniti e hanno una sopravvivenza media di circa un anno. La radioterapia offre solo un sollievo temporaneo, non esistono farmaci chemioterapici efficaci ed i tumori non possono essere rimossi chirurgicamente. Il DIPG, il sottotipo di malattia che si verifica nel tronco encefalico, ha un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore all'1%.
Le cellule CAR-T sono state approvate dalla FDA dal 2017 per il trattamento dei tumori del sangue, ma non hanno avuto altrettanto successo contro i tumori solidi. Nel nuovo studio, "una delle più grandi sorprese è stato il beneficio clinico che abbiamo visto", ha affermato Crystal Mackall, MD, Ernest and Amelia Gallo Family Professor e professore di pediatria e medicina.
Il tipo di terapia cellulare CAR-T utilizzata nella sperimentazione è stata sviluppata presso la Stanford Medicine: nel 2018, il gruppo di Monje ha scoperto che DIPG ed altre cellule tumorali diffuse del glioma della linea mediana producono una grande quantità del marcatore di superficie GD2. Il gruppo di Mackall aveva già progettato cellule CAR-T per colpire GD2, che si trova in altri tumori. I ricercatori hanno dimostrato che le cellule CAR-T che prendono di mira GD2 hanno sradicato i tumori DIPG nei modelli animali.
Il nuovo studio riporta i primi 13 pazienti arruolati nella sperimentazione in corso, aperta a coloro che hanno DIPG o glioma diffuso della linea mediana del midollo spinale. L'età media dei partecipanti era di 15 anni ed i loro tumori erano stati diagnosticati in media cinque mesi prima che si unissero alla sperimentazione. Dieci avevano DIPG e tre avevano glioma diffuso della linea mediana del midollo spinale. (I tumori di due partecipanti sono progrediti così rapidamente che sono diventati non idonei per lo studio prima di ricevere le cellule CAR-T.)
Poiché si trattava del primo esperimento umano sulle cellule CAR-T per DIPG, i ricercatori volevano principalmente stabilire di poter produrre cellule per ogni persona, identificare una dose sicura di cellule e monitorare gli effetti collaterali. Il loro obiettivo secondario era iniziare a valutare i benefici clinici.
Prima di ricevere le cellule CAR-T, i partecipanti sono stati sottoposti a chemioterapia per impedire al loro sistema immunitario di attaccare le cellule ingegnerizzate. Hanno ricevuto la prima dose di cellule CAR-T per via endovenosa ed i ricercatori li hanno monitorati per gli effetti collaterali immunitari e neurologici.
Nello specifico, il Braccio A dello studio di Fase I n. NCT04196413 "ha somministrato una dose endovenosa (EV) di GD2-CART autologo a pazienti con DMG pontina (DIPG) o spinale (sDMG) mutante H3K27M a due livelli di dose (DL1, 1 × 106 kg−1; DL2, 3 × 106 kg−1) dopo chemioterapia linfodepletiva. I pazienti con beneficio clinico o di imaging erano idonei per successive infusioni intracraniche intracerebroventricolari (ICV) (10–30 × 106 GD2-CART)."
Dopo la somministrazione endovenosa di cellule, tutti i partecipanti hanno manifestato un certo grado di sindrome da rilascio di citochine (tempesta di citochine) con sintomi quali febbre e bassa pressione sanguigna, nonché effetti collaterali neurologici temporanei dovuti all'infiammazione all'interno del tumore. Il gruppo ha testato due dosi di cellule CAR-T e ha stabilito che la dose più bassa era più sicura perché ha portato ad effetti collaterali meno gravi della tempesta di citochine.
Degli 11 partecipanti che hanno ricevuto cellule CAR-T, nove hanno riscontrato benefici: una riduzione del volume del tumore, un miglioramento della funzionalità in un esame neurologico o entrambi. Questi nove partecipanti hanno ricevuto dosi aggiuntive di cellule CAR-T infuse nel liquido cerebrospinale nei loro cervelli.
L'infusione delle cellule direttamente nel liquido cerebrospinale ha causato meno effetti collaterali. I partecipanti hanno continuato a ricevere infusioni di cellule nel cervello ogni uno o tre mesi, finché ne hanno tratto beneficio. In generale, i partecipanti hanno sperimentato meno infiammazione con le infusioni di cellule successive. I ricercatori hanno affermato che nei bracci successivi della sperimentazione, testeranno l'infusione di cellule nel liquido cerebrospinale fin dall'inizio.
La maggior parte dei nove partecipanti che hanno beneficiato delle cellule CAR-T ha sperimentato un miglioramento nei sintomi neurologici ed una riduzione delle dimensioni del tumore. Tuttavia, due hanno avuto una riduzione dei sintomi senza cambiamenti nel volume complessivo del tumore. Man mano che i loro tumori si sono ridotti, diversi partecipanti hanno riacquistato capacità che avevano perso, come camminare, o hanno sperimentato un'inversione di sintomi come incontinenza, paralisi o dolore neuropatico.
I partecipanti allo studio hanno vissuto in media 20,6 mesi dopo la diagnosi, due dei quali sono vissuti più di 30 mesi ed uno, Drew, è ancora vivo quattro anni dopo la diagnosi di DIPG.
Nelle quattro persone con le migliori risposte, i volumi del tumore si sono ridotti del 52%, 54%, 91% e 100%. I ricercatori hanno analizzato la diminuzione massima delle dimensioni del tumore di tutti i partecipanti e hanno scoperto che le risposte si adattano add una distribuzione normale od ad una curva a campana, il che suggerisce che l'eccellente risposta di Drew non è un caso fortuito e che i pazienti futuri possono sperimentare benefici simili. Il gruppo di ricerca sta ora studiando come migliorare la terapia, ad esempio sopprimendo aspetti della risposta immunitaria alle cellule CAR-T che potrebbero favorire il tumore.
"A volte questo tumore cresce così velocemente che sembra una gara tra le cellule CAR-T che combattono e le cellule cancerose che si replicano", ha detto Monje. "Una terapia che rallenta la crescita del tumore aiuterà le cellule CAR-T a funzionare meglio".
A ottobre, questa terapia ha ricevuto dalla FDA la designazione di terapia avanzata di medicina rigenerativa, che consente ai ricercatori di accedere ad una versione accelerata del processo di approvazione della FDA.
ENGLISH
Clinical trial results are showing the first successes against solid tumors for CAR-T cells. The findings offer hope for children with a group of deadly brain and spinal cord tumors, including a cancer called diffuse intrinsic pontine glioma, or DIPG. The immune-cell therapy shrank children’s brain tumors, restored neurologic function and—for one participant—erased all detectable traces of a brain cancer typically considered incurable.
The findings are published in Nature in the paper, “Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas.”
Of the 11 participants who received CAR-T cells in the trial, nine showed benefits and had functional improvement in the disabilities caused by their disease. Four participants had the volume of their tumors reduced by more than half and one of those four participants had a complete response (meaning his tumor disappeared from brain scans). Although it is too soon to say whether he is cured, he is healthy four years after diagnosis.
“This is a universally lethal disease for which we’ve found a therapy that can cause meaningful tumor regressions and clinical improvements,” said Michelle Monje, MD, PhD, professor of neurology at Stanford Medicine. “While there is still a long way to go to figure out how to optimize this for every patient, it’s very exciting that one patient had a complete response. I’m hopeful he has been cured.” The patient, 20-year-old Drew, wants his outcome to be the first of many. “I’m hoping they’ll learn from all my successes to help other kids,” he said.
Diffuse midline gliomas, which can grow in the brain or spinal cord, are diagnosed in a few hundred children and young adults in the United States annually and have a median survival time of about a year. Radiation therapy offers only temporary relief, no effective chemotherapy drugs exist, and the tumors cannot be surgically removed. DIPG, the subtype of disease that occurs in the brainstem, has a five-year survival rate below 1%.
CAR-T cells have been approved by the FDA since 2017 to treat blood cancers but have not been as successful against solid tumors. In the new study, “one of the biggest surprises was how much clinical benefit we saw,” said Crystal Mackall, MD, the Ernest and Amelia Gallo Family Professor and professor of pediatrics and of medicine.
The type of CAR-T cell therapy used in the trial was developed at Stanford Medicine: In 2018, Monje’s team discovered that DIPG and other diffuse midline glioma tumor cells produce a large amount of the surface marker GD2. Mackall’s team had already engineered CAR-T cells to target GD2, which is found in other cancers. The researchers showed that GD2-targeting CAR-T cells eradicated DIPG tumors in animal models.
The new study reports on the first 13 patients enrolled in the ongoing trial, which is open to those who have DIPG or spinal cord diffuse midline glioma. Participants’ median age was 15 years, and their tumors were diagnosed a median of five months before they joined the trial. Ten had DIPG, and three had spinal cord diffuse midline glioma. (Two participants’ tumors progressed so rapidly that they became ineligible for the study before receiving CAR-T cells.)
Because this was the first human trial of CAR-T cells for DIPG, the researchers primarily wanted to establish that they could manufacture cells for each person, identify a safe dose of the cells, and monitor side effects. Their secondary aim was to start assessing clinical benefits.
Before receiving the CAR-T cells, participants had chemotherapy to prevent their immune systems from attacking the engineered cells. They received the first dose of CAR-T cells intravenously, and the researchers monitored them for immune and neurological side effects.
Specifically, Arm A of the Phase I trial no. NCT04196413 “administered one intravenous (IV) dose of autologous GD2-CART to patients with H3K27M-mutant pontine (DIPG) or spinal DMG (sDMG) at two dose levels (DL1, 1 × 106 kg−1; DL2, 3 × 106 kg−1) following lymphodepleting chemotherapy. Patients with clinical or imaging benefit were eligible for subsequent intracerebroventricular (ICV) intracranial infusions (10–30 × 106 GD2-CART).”
After intravenous dosing of cells, all participants had some degree of cytokine release syndrome (cytokine storm) with symptoms such as fever and low blood pressure, as well as temporary neurological side effects due to inflammation within the tumor. The team tested two doses of CAR-T cells and determined that the lower dose was safer because it led to less severe cytokine storm side effects.
Of the 11 participants receiving CAR-T cells, nine experienced benefits: a reduction in their tumor volume, an improvement in function on a neurologic exam, or both. These nine participants received additional doses of CAR-T cells infused into the cerebrospinal fluid in their brains.
Infusing the cells directly into the cerebrospinal fluid caused fewer side effects. Participants continued receiving cell infusions into the brain every one to three months as long as it benefited them. In general, participants experienced less inflammation with later cell infusions. The researchers said that in subsequent arms of the trial, they will test infusing cells into the cerebrospinal fluid from the start.
Most of the nine participants who benefited from CAR-T cells experienced improvement in neurologic symptoms and reductions in tumor size. However, two had reduced symptoms without change in overall tumor volume. As their tumors shrank, several participants regained abilities they had lost, such as walking, or experienced reversal of symptoms such as incontinence, paralysis, or neuropathic pain.
Study participants lived a median of 20.6 months after diagnosis, with two living longer than 30 months, and one, Drew, still alive four years after his DIPG diagnosis.
In the four people with the best responses, tumor volumes shrank by 52%, 54%, 91%, and 100%. The researchers analyzed the maximum decrease in all participants’ tumor sizes and found that the responses fit a normal distribution or bell curve, suggesting that Drew’s excellent response is not a fluke and that future patients can experience similar benefits. The research team is now investigating how they can improve on the therapy—for instance by suppressing aspects of the immune response to CAR-T cells that might favor the tumor.
“Sometimes this tumor grows so fast that it feels like a race between the CAR-T cells fighting and the cancer cells replicating,” Monje said. “A therapy that slows the growth of the tumor is going to help the CAR-T cells work better.”
In October, this therapy received a regenerative medicine advanced therapy designation from the FDA, which gives the researchers access to a fast-tracked version of the FDA approval process.
Specifically, Arm A of the Phase I trial no. NCT04196413 “administered one intravenous (IV) dose of autologous GD2-CART to patients with H3K27M-mutant pontine (DIPG) or spinal DMG (sDMG) at two dose levels (DL1, 1 × 106 kg−1; DL2, 3 × 106 kg−1) following lymphodepleting chemotherapy. Patients with clinical or imaging benefit were eligible for subsequent intracerebroventricular (ICV) intracranial infusions (10–30 × 106 GD2-CART).”
After intravenous dosing of cells, all participants had some degree of cytokine release syndrome (cytokine storm) with symptoms such as fever and low blood pressure, as well as temporary neurological side effects due to inflammation within the tumor. The team tested two doses of CAR-T cells and determined that the lower dose was safer because it led to less severe cytokine storm side effects.
Of the 11 participants receiving CAR-T cells, nine experienced benefits: a reduction in their tumor volume, an improvement in function on a neurologic exam, or both. These nine participants received additional doses of CAR-T cells infused into the cerebrospinal fluid in their brains.
Infusing the cells directly into the cerebrospinal fluid caused fewer side effects. Participants continued receiving cell infusions into the brain every one to three months as long as it benefited them. In general, participants experienced less inflammation with later cell infusions. The researchers said that in subsequent arms of the trial, they will test infusing cells into the cerebrospinal fluid from the start.
Most of the nine participants who benefited from CAR-T cells experienced improvement in neurologic symptoms and reductions in tumor size. However, two had reduced symptoms without change in overall tumor volume. As their tumors shrank, several participants regained abilities they had lost, such as walking, or experienced reversal of symptoms such as incontinence, paralysis, or neuropathic pain.
Study participants lived a median of 20.6 months after diagnosis, with two living longer than 30 months, and one, Drew, still alive four years after his DIPG diagnosis.
In the four people with the best responses, tumor volumes shrank by 52%, 54%, 91%, and 100%. The researchers analyzed the maximum decrease in all participants’ tumor sizes and found that the responses fit a normal distribution or bell curve, suggesting that Drew’s excellent response is not a fluke and that future patients can experience similar benefits. The research team is now investigating how they can improve on the therapy—for instance by suppressing aspects of the immune response to CAR-T cells that might favor the tumor.
“Sometimes this tumor grows so fast that it feels like a race between the CAR-T cells fighting and the cancer cells replicating,” Monje said. “A therapy that slows the growth of the tumor is going to help the CAR-T cells work better.”
In October, this therapy received a regenerative medicine advanced therapy designation from the FDA, which gives the researchers access to a fast-tracked version of the FDA approval process.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/cancer/car-t-cell-therapy-shows-efficacy-in-young-patients-with-incurable-brain-cancer/
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