L'esercizio fisico fa sì che i muscoli rilascino miochine, accelerando la crescita dei neuroni / Exercise Causes Muscles to Release Myokines, Speeding Neuron Growth

L'esercizio fisico fa sì che i muscoli rilascino miochine, accelerando la crescita dei neuroni / Exercise Causes Muscles to Release Myokines, Speeding Neuron Growth

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa 

L'attività fisica regolare non solo rafforza i muscoli, ma può anche rafforzare le nostre ossa, i vasi sanguigni ed il sistema immunitario. Gli ingegneri del MIT hanno ora scoperto che l'esercizio fisico può avere benefici anche a livello dei singoli neuroni. I ricercatori hanno osservato che quando i muscoli si contraggono durante l'esercizio fisico rilasciano una "zuppa" di segnali biochimici chiamati miochine. Gli esperimenti in vitro basati sulle cellule del gruppo hanno scoperto che in presenza di questi segnali generati dai muscoli, i neuroni crescevano quattro volte di più, rispetto ai neuroni che non erano esposti alle miochine.

Sorprendentemente, i neuroni sembravano rispondere non solo ai segnali biochimici dell'esercizio, ma anche ai suoi impatti fisici. Il gruppo ha anche osservato che quando i neuroni venivano ripetutamente tirati avanti e indietro, in modo simile a come i muscoli si contraggono e si espandono durante l'esercizio, i neuroni crescevano tanto quanto quando erano esposti alle miochine di un muscolo.

I risultati collettivi suggeriscono che l'esercizio fisico può avere un effetto biochimico significativo sulla crescita dei nervi. E mentre studi precedenti hanno indicato un potenziale collegamento biochimico tra attività muscolare e crescita dei nervi, il lavoro appena riportato è il primo a dimostrare che gli effetti fisici possono essere altrettanto importanti, affermano i ricercatori. Facendo luce sulla connessione tra muscoli e nervi durante l'esercizio fisico, i risultati potrebbero fornire informazioni sulle terapie correlate all'esercizio fisico per riparare i nervi danneggiati e deteriorati.

"Ora che sappiamo che esiste questa comunicazione incrociata tra muscolo e nervo, può essere utile per trattare problemi come le lesioni nervose, in cui la comunicazione tra nervo e muscolo è interrotta", ha affermato Ritu Raman, PhD, professore associato di ingegneria meccanica presso l'Eugene Bell Career Development al MIT. "Forse se stimoliamo il muscolo, potremmo incoraggiare il nervo a guarire e ripristinare la mobilità a coloro che l'hanno persa a causa di lesioni traumatiche o malattie neurodegenerative".

Raman è l'autore principale dell'articolo del team in Advanced Healthcare Materials , intitolato " Actuating Extracellular Matrices Decouple the Mechanical and Biochemical Effects of Muscle Contraction on Motor Neurons ". Nel loro articolo i ricercatori hanno concluso: "Nel lungo termine, sfruttando strumenti consolidati per la stimolazione biochimica in vivo e la meccanoterapia, speriamo che i nostri apprendimenti in vitro si traducano in strategie terapeutiche efficaci che preservino e promuovano una mobilità sana".

Le prove emergenti in vivo suggeriscono che la contrazione muscolare ripetuta, o l'esercizio, ha un impatto sui nervi periferici, hanno scritto gli autori. "Diversi studi recenti hanno evidenziato una particolare necessità di studiare la comunicazione tra muscolo scheletrico e motoneuroni, poiché questi due tipi di cellule lavorano insieme per coordinare tutti i movimenti volontari".

Nel 2023, Raman e colleghi  hanno riferito  di essere riusciti a ripristinare la mobilità nei topi che avevano subito una lesione muscolare traumatica, impiantando prima tessuto muscolare nel sito della lesione, quindi esercitando il nuovo tessuto stimolandolo ripetutamente con la luce. Hanno scoperto che nel tempo l'innesto esercitato ha aiutato i topi a riacquistare la loro funzione motoria, raggiungendo livelli di attività paragonabili a quelli dei topi sani. Quando i ricercatori hanno analizzato l'innesto stesso, è emerso che l'esercizio regolare stimolava il muscolo innestato a produrre determinati segnali biochimici che sono noti per promuovere la crescita dei nervi e dei vasi sanguigni. "La nostra osservazione ha corroborato studi simili di altri che indicano che l'esercizio può influenzare l'innervazione ed è correlato alla sovraregolazione delle neurotrofine circolanti, come il fattore neurotrofico ciliare ed il fattore neurotrofico derivato dal cervello", hanno spiegato nel loro articolo appena pubblicato.

Raman ha aggiunto: "È stato interessante perché pensiamo sempre che i nervi controllino i muscoli, ma non pensiamo che i muscoli rispondano ai nervi. Quindi, abbiamo iniziato a pensare che stimolare i muscoli incoraggiasse la crescita dei nervi. E le persone hanno risposto che forse è così, ma ci sono centinaia di altri tipi di cellule in un animale, ed è davvero difficile dimostrare che il nervo cresce di più a causa del muscolo, piuttosto che del sistema immunitario o di qualcos'altro che gioca un ruolo".

Come il gruppo ha ulteriormente riconosciuto nel suo articolo appena pubblicato, mentre tali risultati indicano un potenziale ruolo della contrazione muscolare nella mediazione della crescita dei motoneuroni, "la difficoltà di deconvoluzione del ruolo specifico dei muscoli dell'esercizio in vivo motiva la ricerca in ambienti in vitro strettamente controllati".

Hanno affermato che lo sviluppo di sistemi modello in vitro efficaci per studiare la segnalazione intercellulare mediata dalla contrazione muscolare consentirebbe agli scienziati di disaccoppiare gli impatti biochimici e meccanici della contrazione muscolare sulla crescita e lo sviluppo dei motoneuroni.

Attraverso i loro studi riportati in Advanced Healthcare Materials, i ricercatori si sono prefissati di determinare se l'esercizio muscolare abbia un effetto diretto sul modo in cui i nervi crescono, concentrandosi esclusivamente sul tessuto muscolare e nervoso. "... abbiamo mirato a progettare un sistema modello in vitro per raccogliere miochine dai muscoli esercitati", hanno spiegato.

I ricercatori hanno fatto crescere le cellule muscolari dei topi in lunghe fibre che poi si sono fuse per formare un piccolo foglio di tessuto muscolare maturo delle dimensioni di circa un quarto di dollaro. Hanno modificato geneticamente il muscolo per contrarsi in risposta alla luce. Con questa modifica il gruppo ha potuto accendere ripetutamente una luce, facendo sì che il muscolo si contraesse in risposta, in un modo che imitava l'atto dell'esercizio. Raman aveva precedentemente sviluppato un nuovo  tappetino di gel  su cui far crescere ed esercitare il tessuto muscolare. Le proprietà del gel sono tali da poter sostenere il tessuto muscolare ed impedirne lo sfaldamento mentre i ricercatori stimolavano il muscolo all'esercizio.

Il gruppo ha quindi raccolto campioni della soluzione circostante in cui è stato esercitato il tessuto muscolare, ragionando sul fatto che la soluzione potrebbe contenere miochine, tra cui fattori di crescita, RNA ed un mix di altre proteine. "Una crescente mole di letteratura, in gran parte su modelli animali, ha fornito prove convincenti che la contrazione muscolare ripetuta regola positivamente la secrezione di una serie di fattori biochimici, denominati "miochine", che vengono rilasciati nel sistema circolatorio e possono modulare la segnalazione cellulare in tutto il corpo", hanno osservato. Raman ha aggiunto: "Penserei alle miochine come ad una zuppa biochimica di cose che i muscoli secernono, alcune delle quali potrebbero essere buone per i nervi e altre che potrebbero non avere nulla a che fare con i nervi. I muscoli secernono praticamente sempre miochine, ma quando li alleni, ne producono di più".

Gli scienziati hanno trasferito la soluzione di miochina in una capsula separata contenente neuroni motori di topo derivati ​​da cellule staminali, nervi presenti nel midollo spinale che controllano i muscoli coinvolti nel movimento volontario. Come per il tessuto muscolare, i neuroni sono stati coltivati ​​su un tappetino di gel appropriato. Il gruppo ha osservato che dopo l'esposizione alla miscela di miochina i neuroni hanno iniziato a crescere rapidamente, quattro volte più velocemente dei neuroni che non hanno ricevuto la soluzione biochimica. "I neuroni motori stimolati con fattori secreti dai muscoli esercitati regolano significativamente la crescita e la migrazione dei neuriti, con una dimensione dell'effetto dipendente dall'intensità della contrazione muscolare", hanno osservato. Raman ha continuato, "Crescono molto più lontano e più velocemente e l'effetto è piuttosto immediato".

Per osservare più da vicino come i neuroni cambiavano in risposta alle miochine indotte dall'esercizio, il gruppo ha eseguito un'analisi genetica, estraendo l'RNA dai neuroni per vedere se le miochine inducevano qualche cambiamento nell'espressione di certi geni neuronali. "Abbiamo visto che molti dei geni sovraregolati nei neuroni stimolati dall'esercizio non erano solo correlati alla crescita dei neuroni, ma anche alla maturazione dei neuroni, a quanto bene comunicano con i muscoli e altri nervi e a quanto sono maturi gli assoni", ha osservato Raman. "L'esercizio sembra avere un impatto non solo sulla crescita dei neuroni, ma anche su quanto sono maturi e ben funzionanti".

I risultati hanno suggerito che gli effetti biochimici dell'esercizio possono promuovere la crescita dei neuroni. Il gruppo si è poi chiesto se gli impatti puramente fisici dell'esercizio avessero un beneficio simile. "I neuroni sono fisicamente attaccati ai muscoli, quindi si allungano e si muovono con il muscolo", ha detto Raman. "Volevamo anche vedere, anche in assenza di segnali biochimici dal muscolo, se potevamo allungare i neuroni avanti e indietro, imitando le forze meccaniche (dell'esercizio), e se ciò potesse avere un impatto anche sulla crescita?"

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno fatto crescere un diverso set di neuroni motori su un tappetino di gel che hanno incorporato con piccoli magneti. Hanno quindi utilizzato un magnete esterno per muovere il tappetino, ed i neuroni, avanti e indietro. In questo modo, hanno "esercitato" i neuroni, per 30 minuti al giorno. Con loro sorpresa, hanno scoperto che questo esercizio meccanico stimolava i neuroni a crescere tanto quanto i neuroni indotti dalle miochine, crescendo significativamente più lontano dei neuroni che non avevano ricevuto alcuna forma di esercizio. "È interessante notare che abbiamo osservato che la stimolazione meccanica dinamica dei neuroni motori ha aumentato la lunghezza dei neuriti e l'area di migrazione in modo simile alla stimolazione biochimica in 5 giorni", hanno scritto. . Raman ha sottolineato: "Questo è un buon segno perché ci dice che sia gli effetti biochimici che quelli fisici dell'esercizio sono ugualmente importanti".

"Nonostante il fatto che l'impatto meccanico dell'esercizio sui motoneuroni sia stato raramente studiato, a nostra conoscenza, i nostri risultati indicano che le forze dinamiche hanno un impatto significativo sulla crescita e la migrazione dei neuroni". Raman ha sottolineato: "Questo è un buon segno perché ci dice che sia gli effetti biochimici che quelli fisici dell'esercizio sono ugualmente importanti".

Ora che i ricercatori hanno dimostrato che l'esercizio muscolare può promuovere la crescita dei nervi a livello cellulare, hanno in programma di studiare come la stimolazione muscolare mirata possa essere utilizzata per far crescere e guarire i nervi danneggiati e ripristinare la mobilità per le persone che vivono con una malattia neurodegenerativa come la SLA. "Questo è solo il nostro primo passo verso la comprensione e il controllo dell'esercizio come medicina", ha affermato Raman.

Nel loro rapporto gli autori hanno concluso: "Il nostro studio è un primo passo verso la scoperta di come la contrazione muscolare regola la crescita e la maturazione dei motoneuroni dal basso verso l'alto attraverso modalità di segnalazione sia biochimiche che meccaniche".

ENGLISH

Regular activity not only strengthens muscles but can bolster our bones, blood vessels, and immune system. MIT engineers have now found that exercise can also have benefits at the level of individual neurons. The researchers observed that when muscles contract during exercise they release a “soup” of biochemical signals called myokines. The team’s in vitro, cell-based experiments found that in the presence of these muscle-generated signals, neurons grew four times further, compared with neurons that were not exposed to myokines.

Surprisingly, the neurons appeared to respond not only to the biochemical signals of exercise but also to its physical impacts. The team also observed that when neurons were repeatedly pulled back and forth, similarly to how muscles contract and expand during exercise, the neurons grew just as much as when they were exposed to a muscle’s myokines.

The collective results suggest that exercise can have a significant biochemical effect on nerve growth. And while previous studies have indicated a potential biochemical link between muscle activity and nerve growth, the newly reported work is the first to show that physical effects can be just as important, the researchers say. Shedding light on the connection between muscles and nerves during exercise, the results could inform on exercise-related therapies for repairing damaged and deteriorating nerves.

“Now that we know this muscle-nerve crosstalk exists it can be useful for treating things like nerve injury, where communication between nerve and muscle is cut off,” said Ritu Raman, PhD, the Eugene Bell Career Development Assistant Professor of Mechanical Engineering at MIT. “Maybe if we stimulate the muscle, we could encourage the nerve to heal, and restore mobility to those who have lost it due to traumatic injury or neurodegenerative diseases.”

Raman is the senior author of the team’s paper in Advanced Healthcare Materials, titled “Actuating Extracellular Matrices Decouple the Mechanical and Biochemical Effects of Muscle Contraction on Motor Neurons.” In their paper the researchers concluded, “In the long-term, by leveraging established tools for in vivo biochemical stimulation and mechanotherapy, we hope our in vitro learnings will translate to effective therapeutic strategies that preserve and promote healthy mobility.”

Emerging in vivo evidence suggests that repeated muscle contraction, or exercise, impacts peripheral nerves, the authors wrote. “Several recent studies have highlighted a particular need to study communication between skeletal muscle and motor neurons, since these two cell types work together to coordinate all voluntary movement.”

In 2023, Raman and colleagues reported that they could restore mobility in mice that had experienced a traumatic muscle injury, by first implanting muscle tissue at the site of injury, then exercising the new tissue by stimulating it repeatedly with light. They found that over time the exercised graft helped mice to regain their motor function, reaching activity levels comparable to those of healthy mice. When the researchers analyzed the graft itself it appeared that regular exercise stimulated the grafted muscle to produce certain biochemical signals that are known to promote nerve and blood vessel growth. “Our observation corroborated similar studies by others that indicate exercise may influence innervation, and is correlated with upregulation of circulating neurotrophins, such as ciliary neurotrophic factor and brain-derived neurotrophic factor,” they explained in their newly released paper.

Raman added, “That was interesting because we always think that nerves control muscle, but we don’t think of muscles talking back to nerves. So, we started to think stimulating muscle was encouraging nerve growth. And people replied that maybe that’s the case, but there’s hundreds of other cell types in an animal, and it’s really hard to prove that the nerve is growing more because of the muscle, rather than the immune system or something else playing a role.”

As the team further acknowledged in their newly released paper, while such results indicate a potential role for muscle contraction in mediating motor neuron growth, “the difficulty of deconvolving the muscle-specific role of exercise in vivo motivates investigation in tightly controlled in vitro environments.”

Developing effective in vitro model systems for investigating muscle contraction-mediated intercellular signaling would allow scientists to decouple the biochemical and mechanical impacts of muscle contraction on motor neuron growth and development, they said.

Through their studies reported in Advanced Healthcare Materials the investigators set out to determine whether exercising muscle has any direct effect on how nerves grow by focusing solely on muscle and nerve tissue. “ … we aimed to design an in vitro model system for harvesting myokines from exercised muscle,” they explained.

The researchers grew mouse muscle cells into long fibers that then fused to form a small sheet of mature muscle tissue about the size of a quarter. They genetically modified the muscle to contract in response to light. With this modification the team could flash a light repeatedly, causing the muscle to squeeze in response, in a way that mimicked the act of exercise. Raman had previously developed a novel gel mat on which to grow and exercise muscle tissue. The gel’s properties are such that it can support muscle tissue and prevent it from peeling away as the researchers stimulated the muscle to exercise.

The team then collected samples of the surrounding solution in which the muscle tissue was exercised, reasoning that the solution may hold myokines, including growth factors, RNA, and a mix of other proteins. “A growing body of literature, largely in animal models, has provided compelling evidence that repeated muscle contraction upregulates secretion of a range of biochemical factors, termed “myokines,” which are released into the circulatory system and can modulate cell signaling throughout the body,” they noted. Raman added, “I would think of myokines as a biochemical soup of things that muscles secrete, some of which could be good for nerves and others that might have nothing to do with nerves. Muscles are pretty much always secreting myokines, but when you exercise them, they make more.”

The scientists transferred the myokine solution to a separate dish containing stem cell-derived mouse motor neurons—nerves found in the spinal cord that control muscles involved in voluntary movement. As with the muscle tissue, the neurons were grown on an appropriate gel mat. The team observed that after exposure to the myokine mixture the neurons quickly began to grow, four times faster than neurons that did not receive the biochemical solution. “Motor neurons stimulated with exercised muscle-secreted factors significantly upregulate neurite outgrowth and migration, with an effect size dependent on muscle contraction intensity,” they noted. Raman continued, “They grow much farther and faster, and the effect is pretty immediate.”

For a closer look at how neurons changed in response to the exercise-induced myokines, the team ran a genetic analysis, extracting RNA from the neurons to see whether the myokines induced any change in the expression of certain neuronal genes. “We saw that many of the genes up-regulated in the exercise-stimulated neurons was not only related to neuron growth, but also neuron maturation, how well they talk to muscles and other nerves, and how mature the axons are,” Raman noted. “Exercise seems to impact not just neuron growth but also how mature and well-functioning they are.”

The results suggested that biochemical effects of exercise can promote neuron growth. The group then wondered whether the purely physical impacts of exercise have a similar benefit. “Neurons are physically attached to muscles, so they are also stretching and moving with the muscle,” Raman said. “We also wanted to see, even in the absence of biochemical cues from muscle, could we stretch the neurons back and forth, mimicking the mechanical forces (of exercise), and could that have an impact on growth as well?”

To answer this, the researchers grew a different set of motor neurons on a gel mat that they embedded with tiny magnets. They then used an external magnet to jiggle the mat—and the neurons—back and forth. In this way, they “exercised” the neurons, for 30 minutes a day. To their surprise, they found that this mechanical exercise stimulated the neurons to grow just as much as the myokine-induced neurons, growing significantly farther than neurons that received no form of exercise. “Interestingly, we observed that dynamic mechanical stimulation of motor neurons increased neurite length and migration area by a similar amount as biochemical stimulation over 5 days,” they wrote. “Despite the fact that the mechanical impact of exercise on motor neurons has rarely been investigated, to our knowledge, our findings indicate that dynamic forces have a significant impact on neuron growth and migration.” Raman pointed out, “That’s a good sign because it tells us both biochemical and physical effects of exercise are equally important.”

Now that the researchers have shown that exercising muscle can promote nerve growth at the cellular level they plan to study how targeted muscle stimulation can be used to grow and heal damaged nerves, and restore mobility for people who are living with a neurodegenerative disease such as ALS. “This is just our first step toward understanding and controlling exercise as medicine,” Raman stated.

In their report the authors concluded “Our study is a first step toward unraveling how muscle contraction regulates motor neuron growth and maturation from the bottom-up through both biochemical and mechanical modes of signaling.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/exercise-causes-muscles-to-release-myokines-speeding-neuron-growth/