Produzione di terapia cellulare: è il momento di agire rapidamente / Cell Therapy Manufacturing: Time to Move Fast
Produzione di terapia cellulare: è il momento di agire rapidamente / Cell Therapy Manufacturing: Time to Move Fast
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Emily Whitehead è entrata nei libri di storia nel 2012 quando è diventata la prima paziente pediatrica con leucemia linfoblastica acuta a cellule B a ricevere una terapia con cellule T con recettore antigenico chimerico (CAR). Dopo aver ricevuto la terapia al Children's Hospital di Philadelphia, Emily è quasi morta per gli effetti collaterali. Ma dopo 23 giorni è stata dichiarata libera dal cancro. Ancora oggi è libera dal cancro.
Le terapie cellulari e geniche (CGT) hanno decisamente fatto progressi dal 2012. Decine di CGT hanno ottenuto l'approvazione della FDA. Sei di queste sono terapie con cellule CAR T. Tuttavia, devono essere affrontate sfide significative nella produzione di terapie cellulari sia per le terapie autologhe che allogeniche per portare queste cure salvavita ad una popolazione più ampia di individui bisognosi.
I fornitori di strumenti stanno lavorando su sistemi a processo chiuso e bioreattori per affrontare i rischi di contaminazione e sfruttare i componenti grezzi ed ausiliari migliorati. Inoltre, si stanno sviluppando processi innovativi per accelerare i test di bioburden ed il controllo di qualità. Questi processi potrebbero aiutare i produttori ad evitare di sprecare una settimana o più, un ritardo significativo per una terapia vivente che deve essere somministrata rapidamente.
Gli sviluppatori di terapie cellulari sono ottimisti sul fatto che le attuali sfide possano essere risolte in modo che questi approcci possano subire un'altra significativa evoluzione, tra cui la produzione decentralizzata nel punto di cura.
Itinerari per percorsi di ottimizzazione
Sia le terapie cellulari autologhe che quelle allogeniche condividono caratteristiche comuni, complessità operative e sfide di produzione, dalla lavorazione chiusa e dalla manipolazione dei liquidi in condizioni asettiche ai vincoli di tempo di lavorazione, dovuti alla deperibilità delle terapie basate su cellule viventi. La produzione sfrutta attualmente metodi simili per l'isolamento cellulare, la modifica genetica e la formulazione, sebbene la natura della terapia specifica determini la scelta e la scala della piattaforma di espansione cellulare.
Sistemi chiusi, automazione, standardizzazione, tecnologia analitica di processo, sistemi di espansione cellulare efficienti e metodi di test rapidi saranno i principali fattori abilitanti del successo della prossima generazione di terapie cellulari avanzate. "Con la maturazione del settore, processi più basati su modelli aiuteranno a garantire l'ottimizzazione dei processi, la robustezza ed il miglioramento continuo della produzione, fornendo un quadro strutturato per il monitoraggio ed il controllo dei parametri di processo critici su tutte le scale e le applicazioni", afferma Philip Schaefer Jaramillo, responsabile dei franchising aziendali, soluzioni di processo, Life Science, Merck KGaA, Darmstadt, Germania.
Ogni giorno conta per i produttori di questi trattamenti. I prodotti devono essere rilasciati e somministrati ai pazienti il più velocemente possibile. Il classico test di microsterilità per il controllo di qualità richiede 14 giorni per essere completato a causa dei lunghi requisiti di incubazione.
I produttori si stanno sempre più rivolgendo a metodi alternativi di test microbiologici rapidi come il Milliflex Rapid System 2.0 per testare i prodotti terapeutici basati sulle cellule per i contaminanti microbici, il che riduce il tempo per ottenere i risultati fino al 75%. Il sistema combina la preparazione del campione con filtrazione a membrana Milliflex, protocolli di lisi cellulare adatti, tecnologia di bioluminescenza ATP ed analisi avanzata delle immagini per fornire un rilevamento microbico rapido ed affidabile nelle unità formanti colonie.
Inoltre, BioReliance Contract Testing Services offre soluzioni di mitigazione del rischio. Vengono sviluppati programmi di test basati sul cliente che attingono ad una serie di analisi di piattaforma disponibili per il rilascio del prodotto finale. "Promuoviamo anche soluzioni di campionamento completamente chiuse e sterili per garantire la conformità e la qualità dei prodotti per la terapia cellulare", osserva Schaefer Jaramillo. "Il microbioreattore Mobius Breez è una piattaforma di espansione cellulare automatizzata unica per un throughput più elevato ed un'ottimizzazione del processo di terapia cellulare su piccola scala".
Mappatura di percorsi efficienti
Attualmente non esiste una piattaforma di produzione comune per tutte le terapie cellulari. Tuttavia, secondo Matthew Hewitt, PhD, vicepresidente, responsabile tecnico, CGT e Biologics, Charles River Laboratories, i processi di produzione stanno iniziando a essere "secchi". Afferma che applicare il know-how generale dei processi precedenti è fondamentale per ridurre le tempistiche di sviluppo e garantire processi di produzione solidi. Ad esempio, i processi di produzione della terapia con cellule T CAR autologhe da programma a programma tendono a essere piuttosto simili e le conoscenze pregresse possono essere rapidamente applicate a programmi futuri per ridurre i costi e le tempistiche di sviluppo.
"In genere, quando si considera come sviluppare o strutturare un processo di produzione, è una buona idea valutare il numero di cellule necessarie per il dosaggio clinico ed il controllo di qualità", consiglia Hewitt. "Una volta stabilito, è possibile lavorare a ritroso per progettare un processo che soddisfi tali esigenze e bilanci l'essere pronti per le attività cliniche pur avendo una 'linea di vista' sul fatto che il processo sia adatto per la produzione commerciale".
Sono necessari test di produzione e controllo qualità semplificati, poiché sembra che la penetrazione del mercato per le terapie cellulari sia dettata dal numero di dosi che possono essere prodotte piuttosto che dall'adozione da parte dei pazienti. Come accennato in precedenza, i test di sterilità per il rilascio del prodotto tendono ad essere una sfida perché richiedono in media sette giorni. "Questo lasso di tempo deve essere abbreviato mantenendo qualità e sicurezza, forse con metodi molecolari", osserva Hewitt.
Charles River impiega un portafoglio "concept to cure", che fornisce agli sviluppatori uno sportello unico per lo sviluppo di terapie avanzate. Il portafoglio ha collegato i gruppi delle operazioni CDMO dell'azienda nella produzione di DNA plasmidico, vettori virali e terapia cellulare per condensare le tempistiche, ed il portafoglio CRO preclinico viene sfruttato per semplificare ulteriormente lo sviluppo di terapie avanzate.
"Continueremo a vedere un'accelerazione delle approvazioni commerciali", prevede Hewitt. "Inoltre, prevedo che gli enti regolatori di più giurisdizioni svilupperanno un percorso in cui se un ente regolatore approva una terapia, allora una rete di altri enti garantirà l'approvazione della terapia nelle loro giurisdizioni".
Ci sono state discussioni promettenti con la FDA e altri enti regolatori sulla produzione decentralizzata di terapia cellulare point-of-care. "Una volta che saremo riusciti ad uscire dal problema della produzione con l'innovazione, dovremo affrontare le sfide nei test di rilascio del controllo di qualità e, infine, la revisione della valutazione della qualità dei record dei lotti per il rilascio del prodotto, oltre a decentralizzare le nostre revisioni della qualità", aggiunge Hewitt.
Cambiare marcia senza problemi
Alcuni modelli di terapia cellulare si basano sulle cellule staminali; altri no. In entrambi i casi, c'è supporto per sperimentazioni cliniche e applicazioni commerciali in contesti sia autologhi che allogenici. Nonostante tutte queste contingenze, i processi di produzione per terapie cellulari e geniche si basano su una piattaforma modulare comune che può essere adattata a diversi tipi di cellule e terapie.
I sistemi automatizzati chiusi affrontano molte fasi di movimentazione aperte soggette ad errori ed ad alta intensità di manodopera, portando ad una significativa riduzione dei rischi di contaminazione, dei costi e delle tempistiche. Sono disponibili diversi sistemi automatizzati efficaci specifici per l'applicazione CGT. Alcuni rappresentano una piattaforma automatizzata "one solution" che potrebbe eseguire tutte le fasi di produzione in un sistema completamente chiuso. Altri strumenti modulari sono progettati per eseguire fasi definite e per funzionare in combinazione.
"Alcuni vincoli devono ancora essere superati", afferma Sara Morlacchi, PhD, responsabile dello sviluppo dei processi cellulari, AGC Biologics. "In generale, questi dispositivi perdono accuratezza quando lavorano con piccoli volumi e, nel caso della produzione allogenica, la sfida è garantire la scalabilità della produzione".
I processi di produzione sono altamente variabili in termini di tipo di cellula, lunghezza, volumi, reagenti, apparecchiature, procedure di test e processi per la modifica o l'espansione cellulare. Per soddisfare le esigenze dei clienti, AGC Biologics offre un servizio flessibile per soddisfare le esigenze precliniche e commerciali. Per supportare i prodotti di terapia cellulare, l'azienda ha ampliato le operazioni presso la sua sede in Italia (Milan Cell and Gene Center of Excellence) e presso la sua sede a Longmont, CO. L'azienda ha anche annunciato che sta costruendo una nuova struttura a Yokohama, in Giappone, che dovrebbe iniziare a fornire servizi nel 2025.
AGC Biologics ha esperienza sia con processi aperti che chiusi ed una comprovata competenza nella trasduzione lentivirale e retrovirale. "Ci concentriamo anche sull'implementazione delle ultime tecnologie", dichiara Morlacchi. "Queste includono sistemi di editing del genoma ed esosomi derivati da cellule staminali mesenchimali".
La piattaforma cellulare e genica di AGC Biologics include processi flessibili basati su diversi tipi di cellule, come cellule staminali ematopoietiche, cellule T, cellule natural killer e cellule staminali mesenchimali, sia su piccola scala per la produzione autologa che su larga scala per lotti allogenici. Lo sviluppo del processo viene eseguito con un approccio di tipo GMP per ridurre i rischi della fase di trasferimento. "Offriamo oltre 160 test analitici interni per caratterizzare il prodotto durante il suo ciclo di vita e per seguire tutte le fasi di sviluppo richieste per l'istituzione di una piattaforma di produzione", aggiunge Morlacchi.
Passaggio ad input di qualità superiore
"Dimostrare comparabilità e riproducibilità è essenziale per il progresso di nuove terapie cellulari e geniche", afferma Julia Hatler, PhD, vicepresidente di CGT solutions, Bio-Techne. "Gli sviluppatori sono diventati più consapevoli della fornitura di reagenti critici e materiali ausiliari durante i loro flussi di lavoro".
Ciò include il passaggio a materiali affidabili e di qualità superiore, come materiali privi di ingredienti di origine animale e di qualità GMP, in una fase iniziale della organizzazione di sviluppo, per ridurre gli sforzi di collegamento in fase avanzata e per garantire la fornitura futura, le prestazioni e la conformità normativa.
"Bio-Techne offre un'ampia gamma di reagenti per supportare questa transizione. I nostri reagenti per colture cellulari GMP, privi di animali e destinati esclusivamente alla ricerca, includono citochine e fattori di crescita, piccole molecole, anticorpi, terreni e matrici extracellulari per colture cellulari robuste, affidabili e coerenti", spiega Hatler. "La maggior parte delle proteine GMP, prive di animali e destinate esclusivamente alla ricerca, vengono prodotte nella stessa struttura, con le stesse attrezzature e dallo stesso gruppo per garantire specifiche coerenti ed una transizione senza soluzione di continuità dalla ricerca alla produzione clinica".
Per ridurre ulteriormente i tempi ed i costi dell'ingegneria cellulare, vengono sempre più implementate soluzioni di ingegneria del genoma non virale. "L'ingegneria cellulare non virale con il nostro sistema di trasposoni TcBuster basato su acidi nucleici può fornire carichi genici più grandi in modo più rapido ed economico rispetto ai tradizionali approcci basati sui virus", afferma Hatler.
Il successo clinico e commerciale si basa anche sulla capacità di scalare la produzione e l'analisi, inclusa l'eliminazione dei punti di contatto manuali tramite l'uso di sistemi di produzione integrati, asettici ed a celle chiuse che hanno ingombri fisici relativamente ridotti. "Forniamo anche soluzioni di produzione scalabili per la terapia cellulare immunitaria", nota Hatler. "Ad esempio, forniamo il bioreattore G-Rex a sistema chiuso ed il sistema di elaborazione cellulare Lovo attraverso la nostra partnership strategica con ScaleReady".
C'è un forte movimento verso piattaforme di analisi automatizzate flessibili per misurazioni rapide e accurate di attributi di qualità critici multiparametro, che sono richieste per le approvazioni normative. "Le soluzioni di Bio-Techne includono Simple Western per lisati cellulari complessi, Simple Plex ELISA automatizzato per il monitoraggio delle citochine e Maurice per analisi di focalizzazione isoelettrica capillare con immagini ed analisi di elettroforesi capillare di sodio dodecil solfato per campioni di purezza più elevata", afferma Hatler. "Questi sistemi di analisi combinano accuratezza e coerenza con la scalabilità automatizzata richiesta per la produzione di terapia cellulare e genica".
Infine, c'è un crescente interesse nel tracciare l'espressione per valutare le prestazioni di una terapia. Le soluzioni di biologia spaziale includono la piattaforma RNAscope ISH, che valuta la biodistribuzione terapeutica ed il tropismo cellulare nei sistemi modello preclinici.
Verso la coerenza
Il campo della terapia cellulare sta assistendo a significativi progressi, soprattutto con una maggiore automazione e lo sviluppo di terapie allogeniche "off the shelf". L'automazione è fondamentale per aumentare i processi di produzione tradizionalmente ad alta intensità di manodopera, mentre
le terapie allogeniche offrono la promessa di trattamenti più accessibili eliminando il requisito specifico del paziente. L'approvazione di terapie di editing genetico, come la prima terapia di editing genetico basata su CRISPR per l'anemia falciforme, evidenzia il potenziale del campo.
ACROBiosystems offre una gamma completa di citochine e fattori di crescita premium e GMP di alta qualità, convenienti e convalidati, essenziali per la coltura cellulare, in particolare durante la fase di produzione della terapia cellulare. Questi prodotti svolgono un ruolo fondamentale nel garantire risultati coerenti, affrontando la sfida di mantenere la vitalità, la potenza e la funzionalità delle cellule durante tutto il processo di sviluppo.
È disponibile una vasta gamma di prodotti per garantire la sicurezza e l'efficacia della produzione di terapia cellulare, tra cui nucleasi di grado GMP e kit di rilevamento dei residui. "Questi prodotti sono fondamentali per eliminare e rilevare tracce di DNA/RNA ed altri contaminanti, mitigando efficacemente preoccupazioni significative relative al CMC QC", afferma Peter Hsueh, PhD, marketing product manager, ACROBiosystems. "Supportiamo il settore nel superare le sfide chiave dalla R&S alla produzione".
L'attenzione dell'azienda sulla gestione della qualità di grado GMP e sui rigorosi controlli garantisce che i materiali ausiliari soddisfino i più elevati standard di sicurezza e coerenza. L'aderenza alle linee guida normative quali USP <1043>, USP <92>, Ph. Eur. 5.2.12 ed alle linee guida ICH garantisce coerenza, stabilità ed efficacia da lotto a lotto. Un approccio integrato alla produzione asettica previene la contaminazione e mantiene l'integrità del prodotto.
"I nostri fattori di crescita GMP e le citochine sono progettati per una consistenza eccezionale, su misura per specifiche applicazioni di coltura cellulare, assicurando la potenza del prodotto e semplificando la transizione dalla ricerca preclinica alla produzione clinica", afferma Hsueh. Una documentazione completa sulla regolamentazione dei materiali e la competenza supportano le applicazioni IND o BLA.
Sebbene siano stati compiuti progressi significativi nella fornitura di materie prime/materiali ausiliari di grado GMP per applicazioni di terapia cellulare, persistono diverse lacune. In particolare, esiste la necessità di una gamma più ampia di fattori di crescita di grado GMP cruciali per la coltura e la differenziazione delle cellule staminali pluripotenti indotte, che sono essenziali per uno sviluppo efficace della terapia cellulare allogenica. ACROBiosystems sta ampliando la sua offerta di fattori di crescita e citochine chiave di grado GMP. Fornisce inoltre servizi proteici GMP personalizzati per adattare le citochine alle esigenze specifiche del progetto.
Standardizzazione dello sviluppo e della produzione
I recettori delle cellule T (TCR) costituiscono un sistema intricato e diversificato che consente alle cellule T di rilevare i target delle malattie. Anocca ha sviluppato una piattaforma tecnologica appositamente creata per ricreare la biologia delle cellule T umane, mappare con precisione i target delle cellule T e identificare i TCR altamente specifici e potenti. "Il nostro primo obiettivo è progettare cellule T con TCR contro i target del cancro", afferma Mark Farmery, PhD, responsabile dello sviluppo di Anocca.
I test funzionali ad alta precisione nella piattaforma tecnologica utilizzano cellule umane programmabili per condurre sistematicamente analisi cellulari per identificare e convalidare autentici target di malattie ed i loro TCR affini. La piattaforma è supportata da biotecnologie proprietarie per consentire la standardizzazione e l'automazione e da un ecosistema software interno che orchestra flussi di lavoro complessi ed analisi e visualizzazione di dati personalizzati.
"A ogni livello del flusso di scoperta sistematica, teniamo conto della biologia autentica", afferma Farmery. "Questo guida il processo decisionale, piuttosto che le previsioni computazionali o le analisi biologiche indirette. La nostra organizzazione comprende oltre 40 asset TCR-T preclinici. Il primo asset, un TCR che mira a KRAS-G12V, sta per entrare nello sviluppo clinico in una popolazione di pazienti con tumori solidi difficili da trattare".
L'azienda ha applicato gli stessi approcci utilizzati nello sviluppo della piattaforma tecnologica per stabilire un processo di produzione interno standardizzato, recentemente certificato dalle autorità svedesi, per le terapie autologhe. L'unica variabile è il costrutto di DNA che codifica il nuovo TCR terapeutico.
Anocca ha recentemente ottenuto la licenza della tecnologia di editing genetico OMNI-A4 di EmendoBio e la sta implementando nel processo di produzione. "Ciò consente l'inserimento preciso dei nostri TCR terapeutici nelle cellule T dei pazienti, aumentando l'omogeneità del prodotto TCR-T e la qualità complessiva", osserva Farmery.
L'azienda ritiene che la terapia TCR-T emergerà come una vera e propria modalità oncologica di precisione, ritargettizzando efficacemente l'immunità delle cellule T verso target selettivi per il tumore nei tumori solidi. "Lo sviluppo di una terapia TCR-T di successo si basa sull'impiego dei TCR di massima qualità in combinazione con molteplici tecnologie di produzione complementari sviluppate da altre aziende innovative", sottolinea Farmery.
ENGLISH
The more quickly manufacturing and release obstructions can be cleared, the sooner lifesaving treatments can be administered
To support development opportunities in novel applications, including cell therapy applications, MilliporeSigma provides the Mobius Breez Microbioreactor, a 2 mL automated single-use perfusion cell culture platform. It is designed to support gentle, adaptable, and reproducible cell processes. It can increase efficiency and reduce development timelines and costs over traditional technologies that require more material consumption. Also, it can run four experiments simultaneously and independently.
Emily Whitehead made the history books in 2012 when she become the first pediatric patient with B-cell acute lymphoblastic leukemia to be given a chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy. After receiving the therapy at Children’s Hospital of Philadelphia, Emily nearly died from side effects. But after 23 days, she was declared cancer free. She remains cancer free today.
Cell and gene therapies (CGTs) have decidedly advanced since 2012. Dozens of CGTs have secured FDA approval. Six of them are CAR T-cell therapies. But significant cell therapy manufacturing challenges need to be addressed for both autologous and allogeneic therapies to get these lifesaving cures to a greater population of individuals in need.
Tool providers are working on closed-process systems and bioreactors to address contamination risks and to take advantage of improved raw and ancillary components. Also, innovative processes are being developed to speed up bioburden testing and quality control. These processes could help manufacturers avoid wasting a week or more—a significant delay for a living therapy that needs to be administered quickly.
Cell therapy developers are optimistic that the current challenges can be resolved so that these approaches can go through another impactful evolution, including decentralized point-of-care manufacturing.
Itineraries for optimization journeys
Both autologous and allogeneic cell therapies share common features, operational complexities, and manufacturing challenges, from closed processing and liquid handling under aseptic conditions to process time constraints, due to the perishability of living cell–based therapies. Manufacturing currently leverages similar methods for cell isolation, genetic modification, and formulation, although the nature of the specific therapy dictates the choice and the scale of cell expansion platform.
Closed systems, automation, standardization, process analytical technology, efficient cell expansion systems, and rapid testing methods will be the main success enablers of the next generation of advanced cell therapies. “As the sector matures, more templated processes will help ensure process optimization, robustness, and continuous production improvement by providing a structured framework for monitoring and controlling critical process parameters across scales and applications,” says Philip Schaefer Jaramillo, head of business franchises, process solutions, Life Science, Merck KGaA, Darmstadt, Germany.
Every day counts for manufacturers of these treatments. Products need to be released and administered to patients as fast as possible. Classical quality control micro-sterility testing takes 14 days to complete due to lengthy incubation requirements.
Manufacturers are increasingly turning to alternative rapid microbiological testing methods such as the Milliflex Rapid System 2.0 for testing cell-based therapeutic products for microbial contaminants, which reduces their time to results by up to 75%. The system combines Milliflex membrane filtration sample preparation, suitable cell lysis protocols, ATP bioluminescence technology, and advanced image analysis to deliver fast, reliable microbial detection in colony-forming units.
In addition, BioReliance Contract Testing Services offer risk-mitigating solutions. Client-based testing programs are developed that draw upon an array of available platform assays for final product release. “We also advance fully closed and sterile sampling solutions to ensure compliance and quality of cell therapy products,” Schaefer Jaramillo remarks. “The Mobius Breez Microbioreactor is a unique automated cell expansion platform for higher throughput, small-scale cell therapy process optimization.”
Mapping efficient routes
A common manufacturing platform for all cell therapies does not exist currently. However, according to Matthew Hewitt, PhD, vice president, technical officer, CGT and Biologics, Charles River Laboratories, manufacturing processes are beginning to be “bucketed.” He says that applying general know-how from prior processes is vital to decreasing development timelines and ensuring robust manufacturing processes. For example, program-to-program autologous CAR T-cell therapy manufacturing processes tend to be quite similar, and prior knowledge can be quickly applied to future programs to reduce development costs and timelines.
“Generally, when one considers how to develop or structure a manufacturing process, it is a good idea to assess the cell numbers needed for clinical dosing and quality control,” Hewitt advises. “Once that is established, you can work backward to design a process that meets those needs and balances being ready for clinical activities while having ‘line of sight’ as to whether the process is suitable for commercial manufacturing.”
Streamlined manufacturing and quality control testing is needed as it seems market penetration for cell therapies is dictated by the number of doses that can be manufactured rather than by patient adoption. As mentioned previously, sterility testing for product release tends to be a challenge because it takes seven days on average. “This timeframe needs to be shortened while maintaining quality and safety, perhaps with molecular methods,” Hewitt notes.
Charles River employs a “concept to cure” portfolio, which provides developers a one-stop shop for advanced therapy development. The portfolio connected teams across the company’s CDMO operations in plasmid DNA, viral vector, and cell therapy manufacturing to condense timelines, and the preclinical CRO portfolio is being leveraged to further streamline advanced therapy development.
“We will continue to see an acceleration of commercial approvals,” Hewitt predicts. “In addition, I envisage regulators from multiple jurisdictions will develop a pathway where if one regulator approves a therapy, then a network of others will also grant the therapy approval in their jurisdictions.”
There have been promising discussions with the FDA and other regulators about decentralized, point-of-care cell therapy manufacturing. “Once we innovate our way out of the manufacturing problem, we will then have to contend with challenges in quality control release testing and eventually quality assessment review of batch records for product release, as well as decentralizing our quality reviews,” Hewitt adds.
Switching gears smoothly
Some cell therapy models are based on stem cells; others, not. In either case, there is support for clinical trials and commercial applications in both autologous and allogeneic settings. Despite all these contingencies, manufacturing processes for cell and gene therapies rely on a common modular platform that can be adapted to different cell types and therapeutics.
Closed automated systems address many error-prone and labor-intensive open handling steps, leading to a significant reduction of contamination risks, costs, and timelines. Several effective automated systems specific for CGT application are available. Some represent a “one solution” automated platform that could perform all the manufacturing steps in a fully closed system. Other modular instruments are designed to perform defined steps and to work in combination.
“Some constraints still need to be overcome,” says Sara Morlacchi, PhD, cell process development manager, AGC Biologics. “In general, these devices lose accuracy when working with small volumes, and in the case of allogeneic production, the challenge is to guarantee production scalability.”
Manufacturing processes are highly variable in terms of cell type, length, volumes, reagents, equipment, test procedures, and processes for cell modification or cell expansion. To accommodate customer requirements, AGC Biologics offers a flexible service to meet preclinical through commercial needs. To support cell therapy products, the company has expanded operations at its site in Italy (the Milan Cell and Gene Center of Excellence) and at its site in Longmont, CO. The company has also announced it is building a new facility in Yokohama, Japan, that is scheduled to begin providing services in 2025.
AGC Biologics has experience with both open and closed processes and proven expertise in lentiviral and retroviral transduction. “We also focus on implementing the latest technologies,” Morlacchi declares. “These include genome editing systems and mesenchymal stem cell–derived exosomes.”
AGC Biologics’ cell and gene platform includes flexible processes based on different cell types such as hematopoietic stem cells, T cells, natural killer cells, and mesenchymal stem cells, either small scale for autologous production or large scale for allogeneic batches. Process development is performed with a GMP-like approach to de-risk the transfer phase. “We offer more than 160 in-house analytical tests to characterize the product through its life cycle and to follow all development phases required for the establishment of a manufacturing platform,” Morlacchi adds.
Transitioning to higher-grade inputs
“Demonstrating comparability and reproducibility are essential for the advancement of novel cell and gene therapies,” says Julia Hatler, PhD, vice president of CGT solutions, Bio-Techne. “Developers have become more conscious of the supply of critical reagents and ancillary materials throughout their workflows.”
This includes transitioning to reliable, higher-grade materials such as animal-free and GMP-grade earlier in the development pipeline to reduce late-stage bridging efforts and to ensure future supply, performance, and regulatory compliance.
“Bio-Techne offers a wide range of reagents to support this transition. Our research-use-only, animal-free, and GMP cell culture reagents include cytokines and growth factors, small molecules, antibodies, media, and extracellular matrices for robust, reliable, and consistent cell cultures,” Hatler details. “Most animal-free research-use-only and GMP proteins are manufactured at the same facility, on the same equipment, and by the same team to ensure consistent specifications and a seamless transition from research to clinical manufacturing.”
To further decrease time and cost for cell engineering, nonviral genome engineering solutions are increasingly being implemented. “Nonviral cell engineering with our nucleic acid–based TcBuster transposon system can deliver larger gene payloads more quickly and cost effectively than traditional viral-based approaches,” Hatler asserts.
Clinical and commercial success also relies on the ability to scale manufacturing and analysis, including eliminating manual touchpoints by using integrated, aseptic, closed-cell manufacturing systems that have relatively small physical footprints. “We also provide scalable immune cell therapy manufacturing solutions,” Hatler notes. “For example, we provide the closed-system G-Rex bioreactor and Lovo cell processing system through our strategic partnership with ScaleReady.”
There is a strong movement toward flexible automated analytical assay platforms for both rapid and accurate multiparameter critical quality attribute measurements, which are required for regulatory approvals. “Bio-Techne’s solutions include Simple Western for complex cell lysates, Simple Plex automated ELISA for cytokine monitoring, and Maurice for imaged capillary isoelectric focusing assays and capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate assays for higher-purity samples,” Hatler says. “These analysis systems combine accuracy and consistency with the automated scalability required for cell and gene therapy manufacturing.”
Finally, there is a growing interest in tracking expression to evaluate a therapeutic’s performance. Spatial biology solutions include the RNAscope ISH platform, which evaluates therapeutic biodistribution and cellular tropism in preclinical model systems.
Driving toward consistency
The cell therapy field is witnessing significant advancements, especially with increased automation and the development of allogeneic “off the shelf” therapies. Automation is crucial for scaling up traditionally labor-intensive manufacturing processes while
allogeneic therapies offer the promise of more accessible treatments by eliminating the patient-specific requirement. The approval of gene editing therapeutics, such as the first CRISPR-based gene editing therapy for sickle cell disease, highlights the field’s potential.
ACROBiosystems offers a comprehensive range of high-quality, affordable, and validated premium and GMP-grade cytokines and growth factors crucial for cell culturing, particularly during the cell therapy manufacturing phase. These products play a pivotal role in ensuring consistent results, addressing the challenge of maintaining cell viability, potency, and functionality throughout the development process.
A diverse array of products to help ensure cell therapy manufacturing safety and efficacy is available, including GMP-grade nucleases and residue detection kits. “These products are instrumental in eliminating and detecting traces of DNA/RNA and other contaminants, effectively mitigating significant concerns related to CMC QC,” says Peter Hsueh, PhD, marketing product manager, ACROBiosystems. “We support the field in overcoming key challenges from R&D to manufacturing.”
The company’s focus on GMP-grade quality management and stringent controls ensures that ancillary materials meet the highest standards for safety and consistency. Adherence to regulatory guidelines such as USP <1043>, USP <92>, Ph. Eur. 5.2.12, and ICH guidances ensures batch-to-batch consistency, stability, and efficacy. An integrated approach to aseptic production prevents contamination and upholds product integrity.
“Our GMP growth factors and cytokines are engineered for exceptional consistency, tailored to specific cell culture applications, ensuring product potency and streamlining the transition from preclinical research to clinical manufacturing,” Hsueh asserts. Comprehensive material regulatory documentation and expertise support IND or BLA applications.
Although significant progress has been made in providing GMP-grade raw/ancillary materials for cell therapy applications, several gaps persist. Specifically, a need exists for a broader range of GMP-grade growth factors crucial for induced pluripotent stem cell culture and differentiation, which are essential for effective allogenic cell therapy development. ACROBiosystems is expanding its offerings of key GMP-grade growth factors and cytokines. It also provides custom GMP protein services to tailor cytokines to specific project needs.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/bioprocessing/cell-therapy-manufacturing-time-to-move-fast/
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