Cinque bambini sordi hanno recuperato l'udito grazie alla terapia genica basata su AAV / Five Deaf Children Have Hearing Restored by AAV-Based Gene Therapy

Cinque bambini sordi hanno recuperato l'udito grazie alla terapia genica basata su AAV / Five Deaf Children Have Hearing Restored by AAV-Based Gene Therapy

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Questa settimana segna un punto di svolta per i trattamenti della sordità ereditaria. Mercoledì, un nuovo studio ha riportato i risultati di una sperimentazione clinica che mostra il recupero dell'udito e miglioramenti nel riconoscimento vocale in cinque bambini su sei trattati con una terapia genica per la perdita dell'udito. Non sono state segnalate tossicità limitanti la dose. La sperimentazione, iniziata a dicembre 2022 e condotta in Cina (in collaborazione con Mass Eye and Ear), è stata la prima a somministrare una terapia genica ad un bambino con sordità ereditaria, DFNB9. Questa ricerca rappresenta la prima sperimentazione clinica umana a somministrare la terapia genica per il trattamento di questa condizione.

All'inizio di questa settimana, Akouos (una sussidiaria interamente controllata da Eli Lilly and Company) ha annunciato risultati clinici iniziali positivi dal suo studio di terapia genica di fase I/II AK-OTOF-101. Il primo partecipante a ricevere la terapia genica, un bambino di 11 anni con una grave perdita dell'udito dalla nascita, ha riscontrato un recupero dell'udito entro 30 giorni dalla somministrazione di AK-OTOF.

Entrambi i gruppi intendono presentare ulteriori dati su questi studi al convegno annuale dell'Associazione per la ricerca in otorinolaringoiatria, che si terrà nella prima settimana di febbraio.

"Se i bambini non sono in grado di sentire, il loro cervello può svilupparsi in modo anomalo senza intervento", ha affermato Zheng-Yi Chen, DPhil, scienziato associato presso gli Eaton-Peabody Laboratories presso Mass Eye and Ear e professore associato di otorinolaringoiatria-chirurgia della testa e del collo presso la Harvard Medical School. "I risultati di questo studio sono davvero notevoli. Abbiamo visto la capacità uditiva dei bambini migliorare drasticamente di settimana in settimana, così come il recupero della loro capacità di parlare".

Il lavoro è pubblicato su The Lancet , nell'articolo " Terapia genica AAV1-hOTOF per la sordità autosomica recessiva 9: ​​uno studio a braccio singolo " .

La perdita dell'udito colpisce più di 1,5 miliardi di persone in tutto il mondo, con la sordità congenita che rappresenta circa 26 milioni di questi individui. Per la perdita dell'udito nei bambini, oltre il 60% deriva da ragioni genetiche. DFNB9 è una malattia ereditaria causata da mutazioni del gene OTOF e da un'incapacità di produrre una proteina otoferlina funzionante, necessaria per la trasmissione dei segnali sonori dall'orecchio al cervello. Attualmente non ci sono farmaci approvati dalla FDA per aiutare con la sordità ereditaria.

Lo studio Lancet ha descritto una sperimentazione con sei bambini affetti da DFNB9 (una forma specifica di sordità autosomica recessiva causata da mutazioni del gene OTOF (otoferlina).) I partecipanti sono stati osservati per un periodo di 26 settimane presso l'Eye & ENT Hospital della Fudan University. I collaboratori di Mass Eye and Ear hanno utilizzato un virus adeno-associato (AAV) che trasporta una versione del gene umano OTOF per introdurre il gene nelle orecchie interne dei pazienti tramite una speciale procedura chirurgica. Sono state utilizzate dosi diverse della singola iniezione del vettore virale.

Tutti e sei i bambini nello studio presentavano sordità totale, come indicato da una soglia media di risposta uditiva del tronco encefalico (ABR) di oltre 95 decibel. Dopo 26 settimane, cinque bambini hanno dimostrato un recupero dell'udito, con una riduzione di 40-57 decibel nei test ABR, notevoli miglioramenti nella percezione del linguaggio e la capacità ripristinata di condurre una conversazione normale. Durante il follow-up dei pazienti, sono stati osservati 48 eventi avversi, con una significativa maggioranza (96%) di basso grado ed il resto transitorio senza impatto a lungo termine.

Questo studio fornisce prove della sicurezza e dell'efficacia delle terapie geniche nel trattamento della DFNB9, nonché del loro potenziale per altre forme di perdita genetica dell'udito. Inoltre, i risultati contribuiscono a comprendere la sicurezza dell'inserimento di AAV nell'orecchio interno umano. Per quanto riguarda l'uso di AAV, il successo di un vettore dual-AAV che trasporta due pezzi del gene OTOF è notevole. In genere, gli AAV hanno un limite di dimensione del gene, e quindi per un gene come OTOF che supera tale limite, il risultato con un vettore virale duale apre la porta all'uso di AAV con altri grandi geni che sono in genere troppo grandi per il vettore.

"Siamo i primi ad avviare la sperimentazione clinica della terapia genica OTOF. È entusiasmante che il nostro gruppo abbia tradotto il lavoro dalla ricerca di base nel modello animale di DFNB9 al ripristino dell'udito nei bambini con DFNB9", ha affermato Yilai Shu, MD, PhD, dell'Eye & ENT Hospital della Fudan University. Shu in precedenza ha lavorato come ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Chen presso il Mass Eye and Ear. "Sono davvero entusiasta del nostro futuro lavoro su altre forme di perdita genetica dell'udito per portare i trattamenti a più pazienti".

 I ricercatori intendono estendere la sperimentazione ad un campione più ampio e monitorarne i risultati su un arco temporale più lungo.

"Da quando sono stati inventati gli impianti cocleari 60 anni fa, non c'è mai stato un trattamento efficace per la sordità", ha affermato Chen. "Questa è una pietra miliare enorme che simboleggia una nuova era nella lotta contro tutti i tipi di perdita dell'udito".

ENGLISH

This week marks a tipping point for treatments of inherited deafness. On Wednesday, a new study reported findings of a clinical trial showing hearing recovery and improvements in speech recognition in five out of six children treated with a gene therapy for hearing loss. No dose-limiting toxicities were reported. The trial, which began in December 2022, and was conducted in China (in collaboration with Mass Eye and Ear), was the first to administer a gene therapy to a child with the inherited deafness, DFNB9. This research represents the first human clinical trial to administer gene therapy for treating this condition.

Earlier this week, Akouos (a wholly owned subsidiary of Eli Lilly and Company) announced positive initial clinical results from their Phase I/II AK-OTOF-101 gene therapy study. The first participant to receive the gene therapy, an 11-year-old with profound hearing loss from birth, experienced restored hearing within 30 days of AK-OTOF administration.

Both groups plan to present more data on these studies at the Association for Research in Otolaryngology Annual Meeting in the first week of February.

“If children are unable to hear, their brains can develop abnormally without intervention,” said Zheng-Yi Chen, DPhil, associate scientist in the Eaton-Peabody Laboratories at Mass Eye and Ear and associate professor of otolaryngology–head and neck surgery at Harvard Medical School. “The results from this study are truly remarkable. We saw the hearing ability of children improve dramatically week by week, as well as the regaining of their speech.”

The work is published in The Lancet, in the paper, “AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial.”

Hearing loss affects more than 1.5 billion people worldwide, with congenital deafness making up about 26 million of those individuals. For hearing loss in children, more than 60% stems from genetic reasons. DFNB9 is a hereditary disease caused by mutations of the OTOF gene and a failure to produce a functioning otoferlin protein, which is necessary for the transmission of the sound signals from the ear to the brain. There are currently no FDA-approved drugs to help with hereditary deafness.

The Lancet study described a trial with six children with DFNB9 (a specific form of autosomal recessive deafness caused by mutations of the OTOF (otoferlin) gene.) The participants were observed over a 26-week period at the Eye & ENT Hospital of Fudan University. The Mass Eye and Ear collaborators utilized an adeno-associated virus (AAV) carrying a version of the human OTOF gene to introduce the gene into the inner ears of the patients through a special surgical procedure. Differing doses of the single injection of the viral vector were used.

All six children in the study had total deafness, as indicated by an average auditory brainstem response (ABR) threshold of over 95 decibels. After 26 weeks, five children demonstrated hearing recovery, showing a 40–57 decibel reduction in ABR testing, dramatic improvements in speech perception, and the restored ability to conduct normal conversation. While following up on the patients, 48 adverse events were observed, with a significant majority (96%) being low grade, and the rest being transitory with no long-term impact.

This study provides evidence of the safety and effectiveness of gene therapies in treating DFNB9, as well as their potential for other forms of genetic hearing loss. Moreover, the results contribute to an understanding of the safety of AAV insertion into the human inner ear. In regard to the usage of AAVs, the success of a dual-AAV vector carrying two pieces of the OTOF gene is notable. Typically, AAVs have a gene size limit, and so for a gene like OTOF that exceeds that limit, the achievement with a dual viral vector opens the door for AAV’s use with other large genes that are typically too big for the vector.

“We are the first to initiate the clinical trial of OTOF gene therapy. It is thrilling that our team translated the work from basic research in animal model of DFNB9 to hearing restoration in children with DFNB9,” said Yilai Shu, MD, PhD, of the Eye & ENT Hospital of Fudan University. Shu previously served as a postdoctoral fellow in Chen’s lab at Mass Eye and Ear. “I am truly excited about our future work on other forms of genetic hearing loss to bring treatments to more patients.”

The researchers plan to expand the trial to a larger sample size as well as track their outcomes over a longer timeline.

“Not since cochlear implants were invented 60 years ago, has there been an effective treatment for deafness,” said Chen. “This is a huge milestone that symbolizes a new era in the fight against all types of hearing loss.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/five-deaf-children-have-hearing-restored-by-aav-based-gene-therapy/