Studio multi-omico rivela quattro tipi di Alzheimer / Multi-Omics Study Reveals Four Types of Alzheimer’s

Studio multi-omico rivela quattro tipi di Alzheimer / Multi-Omics Study Reveals Four Types of Alzheimer’s

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un approccio cross-omics ha identificato quattro distinti profili molecolari della malattia di Alzheimer, uno dei quali era associato ad una peggiore funzione cognitiva e caratteristiche neuropatologiche, secondo i ricercatori del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) ed i loro collaboratori. I sintomi in questo gruppo con prognosi peggiore includevano un Clinical Dementia Rating significativamente più alto al momento della morte, una durata di vita più breve dopo l'insorgenza dei sintomi, una neurodegenerazione ed una neuroinfiammazione più gravi e livelli ridotti di profili metabolomici. 

Il lavoro del gruppo è apparso su PLOS BIOLOGY. L'autore principale è Abdallah M. Eteleeb. Gli autori senior sono Bruno A. Benitez, MD, genetista umano e direttore del Neurobiorepository nel dipartimento di neurologia BIDMC, e Oscar Harari del dipartimento di neurologia, divisione di nurogenetica, The Ohio State University.

Il gruppo ha utilizzato approcci di apprendimento automatico per integrare profili trascrittomici, proteomici, metabolomici e lipidomici ad alto rendimento per fornire nuove informazioni molecolari fondamentali sulla malattia di Alzheimer (MA).  

L'AD è noto per essere un disturbo neurodegenerativo multifattoriale eterogeneo, patologicamente caratterizzato da placche amiloidi (Aβ), grovigli neurofibrillari (NFT), neuroinfiammazione e perdita sinaptica e neuronale. Di recente, distinte traiettorie spaziotemporali di patologia tau, atrofia cerebrale, profili di trascrittomica cerebrale post-mortem o proteomica del liquido cerebrospinale sono state tutte associate a molteplici caratteristiche cliniche e patologiche dell'AD.

Una delle grandi domande è se la malattia possa essere suddivisa in modo affidabile in diversi sottotipi.

Questo gruppo ha precedentemente sfruttato dati molecolari cerebrali ad alto rendimento da pazienti con AD ed individui sani utilizzando separatamente la trascrittomica, la proteomica, la metabolomica e l'omica a singola cellula per studiare le firme dell'AD. Tuttavia, scrivono: "Riconosciamo che gli strati omici sono interdipendenti ed interconnessi. Pertanto, abbiamo ipotizzato che combinando più segnali da varie molecole, emergeranno nuovi hub biologici significativi o cambiamenti di percorso nell'AD che altrimenti verrebbero persi con le analisi mono-omiche".

In questo studio, il profilo molecolare della prognosi peggiore era presente in più regioni corticali colpite associate ad una malattia più avanzata, vale a dire quelle con una maggiore patologia della proteina tau osservata nell'AD, nonché una significativa disregolazione dei geni correlati alla sinapsi e delle vie di segnalazione alterate nelle fasi iniziali ed avanzate dell'AD.

L'integrazione dei dati cross-omics con i dati trascrittomici di un modello di topo SNCA ha rivelato una firma sovrapposta. Inoltre, hanno sfruttato i dati RNA-seq a singolo nucleo per identificare tipi di cellule distinti che molto probabilmente mediano i profili molecolari. Hanno identificato che i cluster multimodali hanno scoperto biomarcatori del liquido cerebrospinale pronti a monitorare la progressione dell'AD e possibilmente la cognizione. 

I risultati del gruppo suggeriscono che le analisi cross-omiche possono catturare differenze e identificare variazioni molecolari in malattie complesse ed eterogenee come il morbo di Alzheimer, che altrimenti non verrebbero individuate negli approcci omici monomodali. Utilizzando questo approccio, affermano, gli scienziati possono "comprendere meglio questa malattia, ed altre, ed aprire la strada a nuove scoperte e potenziali terapie".

Gli approcci cross-omics possono fungere da potente strumento negli sforzi dei ricercatori per comprendere la malattia di Alzheimer, ha affermato Benitez. "Questi approcci non solo sono superiori alle analisi single-omic, ma forniscono anche preziose intuizioni molecolari sulla patogenesi di questa malattia". 

Ha aggiunto: "Abbiamo identificato marcatori molecolari per una fase iniziale della malattia che riflette la disfunzione sinaptica, la cognizione e la stadiazione dell'AD, aprendo la strada alla medicina di precisione. La nostra ricerca funge da faro di speranza per coloro che sono affetti da AD, ispirandoci a continuare la nostra incessante ricerca di conoscenza e progresso; ci aspettiamo di replicare queste scoperte nei pazienti BIDMC con malattia di Alzheimer".

ENGLISH

A cross-omics approach identified four distinct molecular profiles of Alzheimer’s Disease, one of these profiles was associated with worse cognitive function and neuropathological features, according to researchers at Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) and their collaborators. The symptoms in this poorer prognosis group included significantly higher Clinical Dementia Rating at death, shorter lifespan after symptom onset, more severe neurodegeneration, and neuroinflammation and decreased levels of metabolomic profiles. 

The team’s work appeared in PLOS BIOLOGY. The lead author is Abdallah M. Eteleeb. The senior authors are Bruno A. Benitez, MD, a human geneticist and director of the Neurobiorepository in the department of neurology BIDMC, and Oscar Harari of the department of neurology, division of nurogenetics, The Ohio State University.

The team used machine learning approaches to integrate high-throughput transcriptomic, proteomic, metabolomic, and lipidomic profiles to provide novel critical molecular insights into Alzheimer’s Disease (AD).  

AD is known to be a heterogeneous multifactorial neurodegenerative disorder pathologically characterized by amyloid (Aβ) plaques, neurofibrillary tangles (NFTs), neuroinflammation, and synaptic and neuronal loss. Recently, distinct spatiotemporal trajectories of tau pathology, brain atrophy, postmortem brain transcriptomics profiles, or cerebrospinal fluid proteomics have all been associated with multiple clinical and pathological AD features.

One big question is whether the disease can be reliably separated into different subtypes.

This team has previously leveraged high-throughput brain molecular data from AD patients and healthy individuals using transcriptomic, proteomic, metabolomic, and single-cell omics, separately, to study the signatures for AD. However, they write, “We recognize that omics layers are interdependent and interconnected. Thus, we hypothesized that by combining multiple signals from various molecules, novel significant biological hubs, or pathway changes in AD that are otherwise missed with single-omic analyses will emerge.”

In this study, the worst prognosis molecular profile was present in multiple affected cortical regions associated with more advanced disease—that is, those with more of the tau protein pathology seen in AD as well as significant dysregulation of synapse-related genes and signaling pathways altered in AD early and late stages.

Cross-omics data integration with transcriptomic data from an SNCA mouse model revealed an overlapping signature. Furthermore, they leveraged single-nuclei RNA-seq data to identify distinct cell-types that most likely mediate molecular profiles. They identified that the multimodal clusters uncovered cerebrospinal fluid biomarkers poised to monitor AD progression and possibly cognition. 

The team’s results suggest that cross-omics analyses can capture differences and identify molecular variations in complex and heterogeneous diseases like Alzheimer’s Disease that are otherwise missed in single-modality omics approaches.Using this approach, they say, scientists can “better understand this disease—and others—and pave the way for new breakthroughs and potential therapies.’

Cross-omics approaches can serve as a powerful tool in investigators’ efforts to understand Alzheimer’s Disease, Benitez said. “These approaches are not only superior to single-omic analyses, but also provide invaluable molecular insights into the pathogenesis of this disease.” 

He added, “We have identified molecular markers for an early stage of the disease reflecting synaptic dysfunction, cognition, and AD staging, paving the way for precision medicine. Our research serves as a beacon of hope for those affected by AD, inspiring us to continue our relentless pursuit of knowledge and progress; we expect to replicate these findings in BIDMC patients with Alzheimer’s disease.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/molecular-dx/multi-omics-study-reveals-four-types-of-alzheimers/