I ricercatori dell'Hubrecht Institute eD i loro collaboratori di altre istituzioni hanno utilizzato una proteina del pesce zebra denominata Hmga1, che svolge un ruolo chiave nella rigenerazione cardiaca, per riattivare i geni di riparazione cardiaca nei topi. La proteina ha ripristinato con successo il cuore modulando le modifiche epigenetiche senza causare effetti collaterali dannosi come un cuore ingrossato.
I dettagli completi sono forniti in un nuovo articolo di Nature Cardiovascular Research intitolato " Il confronto tra specie rivela che Hmga1 riduce i livelli di H3K27me3 per promuovere la proliferazione dei cardiomiociti e la rigenerazione cardiaca ".
I risultati indicano la possibilità di sviluppare terapie rigenerative per pazienti umani che sfruttano l'epigenoma. I pesci zebra sono uno dei diversi organismi modello che gli scienziati utilizzano negli studi rigenerativi. A differenza degli esseri umani, i pesci zebra sviluppano nuove cellule muscolari cardiache e possono ripristinare completamente la funzione di un cuore danneggiato entro 60 giorni. È un meccanismo che non è completamente compreso, ma "studiando i pesci zebra e confrontandoli con altre specie, possiamo scoprire i meccanismi della rigenerazione cardiaca. Ciò potrebbe eventualmente portare a terapie per prevenire l'insufficienza cardiaca negli esseri umani", ha affermato Jeroen Bakkers, PhD, capogruppo presso l'Hubrecht Institute, professore di cardiogenetica molecolare presso l'University Medical Center Utrecht e capo dello studio.
Come gli esseri umani, i cuori dei topi non possono rigenerarsi. Per questo studio, "abbiamo esaminato l'attività dei geni nelle parti danneggiate e sane del cuore" sia nei topi che nei pesci zebra, ha spiegato Dennis de Bakker, PhD, primo autore dello studio. Il gene Hmga1 è solitamente attivo durante lo sviluppo embrionale ma disattivato nelle cellule adulte.
Tuttavia, la proteina è attiva durante la rigenerazione cardiaca nei pesci zebra ma non nei topi, il che suggerisce che Hmga1 svolge un ruolo chiave nella riparazione cardiaca. In particolare, "è stato dimostrato che Hmga1 riattiva i geni silenziati durante lo sviluppo, probabilmente attraverso la modulazione dei livelli di H3K27me3, predisponendoli per un programma genico pro-rigenerativo", hanno scritto i ricercatori nell'articolo. In altre parole, "rimuove gli 'ostacoli' molecolari sulla cromatina", ha spiegato Mara Bouwman, PhD, co-prima autrice dell'articolo. "Hmga1 spiana la strada, per così dire, consentendo ai geni dormienti di tornare al lavoro".
Per verificare se la proteina funziona allo stesso modo nei mammiferi come nei pesci zebra, i ricercatori l'hanno applicata localmente ai cuori danneggiati dei topi. Hanno scoperto che la proteina stimolava le cellule del muscolo cardiaco danneggiato a dividersi e crescere. E l'effetto si verificava solo nell'area danneggiata senza effetti avversi sul tessuto cardiaco sano. Ciò suggerisce che il danno invia un segnale specifico per attivare il processo.
Successivamente, il gruppo ha confrontato l'attività del gene Hmga1 nei pesci zebra, nei topi e negli esseri umani. A quanto pare, nei cuori di umani e topi adulti, la proteina non viene prodotta dopo che si è verificato un danno. Ma poiché il gene è presente ed attivo durante lo sviluppo embrionale, potrebbe essere possibile sviluppare terapie geniche in grado di riattivare la produzione di proteine quando i cuori adulti sono danneggiati. "Dobbiamo perfezionare e testare ulteriormente la terapia prima che possa essere portata in clinica", ha affermato Bakkers. "Il passo successivo è testare se la proteina funziona anche sulle cellule del muscolo cardiaco umano in coltura".
ENGLISH
Researchers from the Hubrecht Institute and their collaborators at other institutions have used a protein from zebrafish dubbed Hmga1 which plays a key role in heart regeneration, to reactivate heart repair genes in mice. The protein successfully restored the heart by modulating epigenetic modifications without causing harmful side effects such as an enlarged heart.
Full details are provided in a new Nature Cardiovascular Research paper titled “Cross-species comparison reveals that Hmga1 reduces H3K27me3 levels to promote cardiomyocyte proliferation and cardiac regeneration.”
The findings point to the possibility of developing regenerative therapies for human patients that leverage the epigenome. Zebrafish are one of several model organisms that scientists use in regenerative studies. Unlike humans, zebrafish grow new heart muscle cells and can fully restore the function of a damaged heart within 60 days. It’s a mechanism that’s not fully understood but by “studying zebrafish and comparing them to other species, we can uncover the mechanisms of heart regeneration. This could eventually lead to therapies to prevent heart failure in humans,” said Jeroen Bakkers, PhD, group leader at the Hubrecht Institute, professor of molecular cardiogenetics at University Medical Center Utrecht, and study leader.
Like humans, mouse hearts cannot regenerate. For this study, “we looked at the activity of genes in damaged and healthy parts of the heart” in both mouse and zebrafish, Dennis de Bakker, PhD, the study’s first author, explained. The Hmga1 gene is usually active during embryonic development but turned off in adult cells.
However, the protein is active during heart regeneration in zebrafish but not in mice suggesting that Hmga1 plays a key role in heart repair. Specifically, “Hmga1 was shown to reactivate developmentally silenced genes, likely through modulation of H3K27me3 levels, poising them for a pro-regenerative gene program,” the researchers wrote in the paper. In other words, it “removes molecular ‘roadblocks’ on chromatin”, explained Mara Bouwman, PhD, co-first author on the paper. “Hmga1 clears the way, so to say, allowing dormant genes to get back to work.”
To test if the protein works the same way in mammals as it does in zebrafish, the researchers applied it locally to damaged mouse hearts. They found that the protein stimulated damaged heart muscle cells to divide and grow. And the effect only occurred in the damaged area with no adverse effects to healthy heart tissue. It suggests that the damage sends a specific signal to activate the process.
Next the team compared Hmga1 gene activity in zebrafish, mice, and humans. As it turns out, in adult human and mouse hearts, the protein is not produced after damage occurs. But since the gene is present and active during embryonic development, it may be possible to develop gene therapies that can reactivate protein production when adult hearts are damaged. “We need to refine and test the therapy further before it can be brought to the clinic,” said Bakkers. “The next step is to test whether the protein also works on human heart muscle cells in culture.”
Da:
https://www.genengnews.com/topics/omics/zebrafish-protein-reactivates-repair-genes-in-mice-to-regenerate-damaged-heart-cells/
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