L'antiossidante trovato nel tè verde può aumentare i livelli di p53 / Antioxidant Found in Green Tea May Increase Levels of p53

 L'antiossidante trovato nel tè verde può aumentare i livelli di p53 / Antioxidant Found in Green Tea May Increase Levels of p53

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un antiossidante presente nel tè verde può aumentare i livelli di p53, una proteina antitumorale naturale, nota come "guardiano del genoma" per la sua capacità di riparare i danni al DNA o distruggere le cellule cancerose. Pubblicato oggi su Nature Communications, uno studio sull'interazione diretta tra p53 ed il composto del tè verde, epigallocatechina gallato (EGCG), indica un nuovo obiettivo per la scoperta di farmaci antitumorali.

"Sia le molecole p53 che EGCG sono estremamente interessanti. Le mutazioni in p53 si trovano in oltre il 50% dei tumori umani, mentre l'EGCG è il principale antiossidante nel tè verde, una bevanda popolare in tutto il mondo", ha affermato Chunyu Wang, autore corrispondente e professore di scienze biologiche al Rensselaer Polytechnic Institute. "Ora scopriamo che esiste un'interazione diretta precedentemente sconosciuta tra i due, che indica una nuova strada per lo sviluppo di farmaci antitumorali. Il nostro lavoro aiuta a spiegare come l'EGCG sia in grado di aumentare l'attività antitumorale di p53, aprendo la porta allo sviluppo di farmaci con composti simili all'EGCG".

Wang, membro del Rensselaer Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies, è un esperto nell'uso della spettroscopia a risonanza magnetica nucleare per studiare meccanismi specifici del morbo di Alzheimer e del cancro, tra cui p53, che ha descritto come "probabilmente la proteina più importante nel cancro umano".

P53 ha diverse note funzioni antitumorali, tra cui l'arresto della crescita cellulare per consentire la riparazione del DNA, l'attivazione della riparazione del DNA e l'avvio della morte cellulare programmata, chiamata apoptosi, se il danno al DNA non può essere riparato. Un'estremità della proteina, nota come dominio N-terminale, ha una forma flessibile e, pertanto, può potenzialmente svolgere diverse funzioni a seconda della sua interazione con più molecole.

L'EGCG è un antiossidante naturale, il che significa che aiuta ad annullare il danno quasi costante causato durante il metabolismo dell'ossigeno. Presente in abbondanza nel tè verde, l'EGCG è anche confezionato come integratore a base di erbe.

Il gruppo di Wang ha scoperto che l'interazione tra EGCG e p53 preserva la proteina dalla degradazione. In genere, dopo essere stato prodotto all'interno del corpo, p53 viene rapidamente degradato quando il dominio N-terminale interagisce con una proteina chiamata MDM2. Questo ciclo regolare di produzione e degradazione mantiene i livelli di p53 ad un livello basso e costante.

"Sia EGCG che MDM2 si legano nello stesso punto su p53, il dominio N-terminale, quindi EGCG compete con MDM2", ha affermato Wang. "Quando EGCG si lega a p53, la proteina non viene degradata tramite MDM2, quindi il livello di p53 aumenterà con l'interazione diretta con EGCG, e ciò significa che c'è più p53 per la funzione antitumorale. Questa è un'interazione molto importante".

"Sviluppando una comprensione dei meccanismi a livello molecolare che controllano le interazioni biochimiche chiave collegate a malattie devastanti come il cancro e l'Alzheimer, la ricerca di Chunyu sta gettando le basi per terapie nuove e di successo", ha affermato Curt Breneman, preside della Rensselaer School of Science.

"EGCG lega il dominio N-terminale intrinsecamente disordinato di p53 ed interrompe l'interazione p53-MDM2" è stato pubblicato con il supporto di molteplici sovvenzioni dei National Institutes of Health. Alla Rensselaer, Wang è stato affiancato nella ricerca da Lauren Gandy, Weihua Jin, Lufeng Yan, Xinyue Liu e Yuanyuan Xiao. Il primo autore Jing Zhao è un ex membro del laboratorio di Wang, ora nella facoltà della China Agricultural University di Pechino, Cina. Il co-primo autore Alan Blaney è uno studente di dottorato in medicina presso la Upstate Medical University. I ricercatori hanno anche contribuito dal SUNY Upstate Medical Center; dalla University of Massachusetts, Amherst; New York University; State University of New York a Binghamton; NYU Shanghai; e Merck Research Laboratories.

Gli autori hanno anche voluto dare credito all'ampia collaborazione che ha prodotto questa ricerca, tra cui le collaborazioni con i professori Stewart Loh e Michael Cosgrove della Upstate Medical University, Sozanne Solmaz della Binghamton University, Jianhan Chen della University Massachusetts, Amherst, Yingkai Zhang della NYU e David Ban, un ex studente della Rensselaer che un tempo ha lavorato come ricercatore universitario nel laboratorio di Wang, ora scienziato senior presso Merck.

ENGLISH

An antioxidant found in green tea may increase levels of p53, a natural anti-cancer protein, known as the “guardian of the genome” for its ability to repair DNA damage or destroy cancerous cells. Published today in Nature Communications, a study of the direct interaction between p53 and the green tea compound, epigallocatechin gallate (EGCG), points to a new target for cancer drug discovery.

“Both p53 and EGCG molecules are extremely interesting. Mutations in p53 are found in over 50% of human cancer, while EGCG is the major anti-oxidant in green tea, a popular beverage worldwide,” said Chunyu Wang, corresponding author and a professor of biological sciences at Rensselaer Polytechnic Institute. “Now we find that there is a previously unknown, direct interaction between the two, which points to a new path for developing anti-cancer drugs. Our work helps to explain how EGCG is able to boost p53’s anti-cancer activity, opening the door to developing drugs with EGCG-like compounds.”

Wang, a member of the Rensselaer Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies, is an expert in using nuclear magnetic resonance spectroscopy to study specific mechanisms in Alzheimer’s disease and cancer, including p53, which he described as “arguably the most important protein in human cancer.”

P53 has several well-known anti-cancer functions, including halting cell growth to allow for DNA repair, activating DNA repair, and initiating programmed cell death — called apoptosis — if DNA damage cannot be repaired. One end of the protein, known as the N-terminal domain, has a flexible shape, and therefore, can potentially serve several functions depending on its interaction with multiple molecules.

EGCG is a natural antioxidant, which means it helps to undo the near constant damage caused during oxygen metabolism. Found in abundance in green tea, EGCG is also packaged as an herbal supplement.

Wang’s team found that the interaction between EGCG and p53 preserves the protein against degradation. Typically, after being produced within the body, p53 is quickly degraded when the N-terminal domain interacts with a protein called MDM2. This regular cycle of production and degradation holds p53 levels at a low constant.

“Both EGCG and MDM2 bind at the same place on p53, the N-terminal domain, so EGCG competes with MDM2,” said Wang. “When EGCG binds with p53, the protein is not being degraded through MDM2, so the level of p53 will increase with the direct interaction with EGCG, and that means there is more p53 for anti-cancer function. This is a very important interaction.”

“By developing an understanding of the molecular-level mechanisms that control key biochemical interactions linked to devastating illnesses such as cancer and Alzheimer’s disease, Chunyu’s research is laying the groundwork for new and successful therapies,” said Curt Breneman, dean of the Rensselaer School of Science.

“EGCG Binds Intrinsically Disordered N-Terminal Domain of p53 and Disrupts p53-MDM2 Interaction” was published with support from multiple grants from the National Institutes of Health. At Rensselaer, Wang was joined in the research by Lauren Gandy, Weihua Jin, Lufeng Yan, Xinyue Liu, and Yuanyuan Xiao. First author Jing Zhao is a former member of Wang’s lab, now on the faculty at China Agricultural University in Beijing, China. Co-first author Alan Blaney is an M.D.-Ph.D. student at Upstate Medical University. Researchers also contributed from SUNY Upstate Medical Center; the University of Massachusetts, Amherst; New York University; the State University of New York at Binghamton; NYU Shanghai; and Merck Research Laboratories.

The authors also wished to credit the extensive collaboration which produced this research, including collaborations with professors Stewart Loh and Michael Cosgrove from Upstate Medical University, Sozanne Solmaz from Binghamton University, Jianhan Chen from University Massachusetts, Amherst, Yingkai Zhang from NYU, and David Ban, a Rensselaer alumnus who once worked as an undergraduate researcher in Wang’s lab, now a senior scientist at Merck.

Da:

https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/antioxidant-found-in-green-tea-may-increase-levels-of-p53-345593