Le intuizioni sulla perdita dei capelli tramite le cellule aprono la strada a rivelazioni più ampie sulla salute / Cellular hair-loss insights set the stage for wider health revelations

 Le intuizioni sulla perdita dei capelli tramite le cellule aprono la strada a rivelazioni più ampie sulla salute / Cellular hair-loss insights set the stage for wider health revelations

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I retrovirus endogeni sono un gruppo di retrotrasposoni che possono spostarsi da una parte del genoma all'altra. Questo "salto" incontrollato è la causa di molte malattie genetiche umane.  / Endogenous retroviruses are a group of retrotransposons that can move from one part of the genome to another. This uncontrolled 'jumping' is a cause of many human genetic diseases.

I ricercatori hanno dimostrato come un percorso molecolare coinvolto nella crescita dei capelli potrebbe svolgere un ruolo nell'invecchiamento e nelle malattie.

Gli antichi invasori nel genoma umano svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo, così come nella rigenerazione dei tessuti. Questi invasori, chiamati retrotrasposoni, "sono antichi elementi genetici che si sono integrati nel nostro genoma attraverso lignaggi ancestrali", afferma Yejing Ge, professore associato nel dipartimento di biologia del cancro presso l'University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston. "Sono i resti di antiche infezioni retrovirali od altri tipi di geni mobili".

Oggi, i retrotrasposoni costituiscono circa il 40% del genoma dei mammiferi. Nel corso di milioni di anni di evoluzione, la maggior parte dei retrotrasposoni ha perso una caratteristica fondamentale di questi elementi genetici, la capacità di spostarsi da un punto all'altro del genoma, spesso chiamata salto. Tuttavia, afferma Ge, molti retrotrasposoni sono "diventati essenziali per l'organismo".

Un raro gruppo di retrotrasposoni, chiamati retrovirus endogeni (ERV), può ancora saltare. "Questi retrotrasposoni evolutivamente giovani sono le cause sottostanti di molte malattie genetiche umane", afferma Ge. "Il loro salto incontrollato può essere dannoso per l'ospite ed abbiamo sviluppato sofisticati meccanismi repressivi per silenziare questi retrotrasposoni".

Nell'invecchiamento umano, nel cancro e nelle malattie autoimmuni e neurodegenerative, la repressione dei retrotrasposoni saltanti può fallire. "Molti di noi nel settore sono quindi interessati alle implicazioni funzionali dei retrotrasposoni", afferma Ge.

Utilizzando cellule staminali della pelle di topo, Ge ed i suoi colleghi hanno studiato i percorsi molecolari correlati all'ERV che portano alla perdita dei capelli. Le loro scoperte potrebbero portare a nuovi trattamenti per la perdita dei capelli e fornire nuove intuizioni sulle origini cellulari dell'invecchiamento e delle malattie.

Interrompere la metilazione del DNA

Nelle cellule embrionali dei mammiferi e nello sviluppo precoce, gli ERV vengono silenziati, il che consente normali processi cellulari. Nel 1981, tuttavia, il defunto biologo molecolare Harold Weintraub ed i suoi colleghi dell'Hutchinson Cancer Center di Seattle, Washington, hanno dimostrato che gli ERV potevano essere riattivati ​​applicando un agente che causava la rimozione di un elevato livello di gruppi metilici dal DNA.

"Siamo stati ispirati da questo studio pionieristico, pensando che interrompere la metilazione sarebbe stata la chiave per sbloccare l'attività ERV nei tessuti adulti", afferma Ge.

La loro attenzione si è rivolta a SETDB1, un enzima che "media la metilazione di un residuo istonico critico, noto per essere essenziale per silenziare gli ERV", afferma Ge. Quando gli scienziati hanno eliminato il gene che produce SETDB1, gli ERV sono stati riattivati. "Abbiamo appreso che durante la rigenerazione del follicolo pilifero, una volta che un repressore critico come SETDB1 diventa difettoso, si scatenano potenti attività ERV, dando origine a particelle simili a quelle virali e portando alla perdita di capelli", afferma Ge.

Tali attività includono l'infiammazione indotta dagli ERV e ciò che Ge chiama stress da replicazione del DNA, che si verifica perché gli ERV "possono essere davvero tossici per le cellule". Quando il gruppo di Ge ha utilizzato farmaci retrovirali per trattare le cellule staminali che avevano riattivato gli ERV, tuttavia, le cellule si sono riprese e hanno iniziato a generare capelli.

Oltre al potenziale utilizzo di farmaci antivirali per bloccare la caduta dei capelli, Ge afferma: "crediamo che la continua corsa agli armamenti tra retrotrasposoni e repressori dell'ospite ci fornisca un modello con cui potremmo iniziare a comprendere il loro significato nella fisiologia e patologia degli adulti. Ciò è fondamentale perché le cellule staminali mal adattate che trasportano attività retrotrasposoniche indesiderate possono fungere da cellula di origine per la malignità del cancro o diventare un colpevole dell'invecchiamento dell'organismo".

ENGLISH

Researchers have shown how a molecular pathway involved with hair growth could play a part in ageing and disease.

Ancient invaders in the human genome play a fundamental role in development, as well as the regeneration of tissue. These invaders, called retrotransposons, “are ancient genetic elements that have integrated into our genome through ancestral lineages,” says Yejing Ge, assistant professor in the department of cancer biology at The University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston. “They are the remnants of ancient retroviral infections or other types of mobile genes.”

Today, retrotransposons make up about 40% of the mammalian genome. Over millions of years of evolution, most retrotransposons have lost a key feature of these genetic elements, the ability to move from one spot in the genome to another, often called jumping. Nonetheless, says Ge, many retrotransposons have “become essential for the organism”.

A rare group of retrotransposons, called endogenous retroviruses (ERVs), can still jump. “These evolutionarily young retrotransposons are the underlying causes for many human genetic diseases,” Ge says. “Their uncontrolled jumping can be detrimental to the host, and we have evolved sophisticated repressive mechanisms to silence these retrotransposons.”

In human ageing, cancer, and autoimmune and neurodegenerative diseases, the repression of jumping retrotransposons can fail. “Many of us in the field are therefore interested in the functional implications of retrotransposons,” says Ge.

Using mouse skin stem cells, Ge and her colleagues studied the ERV-related molecular pathways that lead to hair loss. Their findings could lead to novel hair-loss treatments, and yield new insights into the cellular origins of ageing and disease.

Disrupting DNA methylation

In mammalian embryonic cells and early development, ERVs are silenced, which allows for normal cellular processes. In 1981, though, the late molecular biologist Harold Weintraub and his colleagues at the Hutchinson Cancer Center in Seattle, Washington, showed that ERVs could be reactivated by applying an agent that caused a high level of methyl groups to be removed from the DNA.

“We were inspired by this pioneering study, thinking that disrupting methylation would be a key to unlock ERV activity in adult tissues,” Ge says.

Their attention turned to SETDB1, an enzyme that “mediates methylation of a critical histone residue, known to be essential for silencing ERVs,” Ge says. When the scientists deleted the gene that makes SETDB1, ERVs were reactivated. “We learned that during hair-follicle regeneration, once a critical repressor like SETDB1 becomes defective, potent ERV activities would be unleashed, giving rise to viral-like particles and leading to hair loss,” Ge says.

Those activities include ERV-induced inflammation and what Ge calls DNA-replication stress, which arises because the ERVs “can be really toxic to cells”. When Ge’s team used retroviral drugs to treat stem cells that had reactivated ERVs, though, the cells recovered and started to generate hair.

Beyond the potential use of antiviral drugs to block hair loss, Ge says, “we believe the continuous arms race between retrotransposons and host repressors gives us a blueprint by which we could begin to understand their significance in adult physiology and pathology. This is crucial because maladapted stem cells carrying undesired retrotransposon activities may serve as a cell of origin for cancer malignancy or become a culprit for organismal ageing.”

Da:

https://www.nature.com/articles/d42473-024-00466-9?utm_source=facebook&utm_medium=paid_social&utm_campaign=LSCR_BRCON_AWA1_GL_PCFU_CFULF_MDADG1-AM25&utm_id=120215647898010572&utm_content=120216310388530572&utm_term=120216310388540572&fbclid=IwY2xjawItiN1leHRuA2FlbQEwAGFkaWQBqxgZG5RqjAEdRRCwsLLCBLzw8dh09rufIYLA9yQ0DRGFgeffKkkSTiK3o95peXAHFjFa_aem_3VRwlrXhwMaj_PqPUzeoAw