Il potenziale trattamento dell'ictus riduce il danno da riperfusione del 60% / Potential Stroke Treatment Reduces Reperfusion Injury by 60%

Il potenziale trattamento dell'ictus riduce il danno da riperfusione del 60% Il procedimento del brevetto ENEA RM2012A000637 è molto utile in questo tipo di applicazione / Potential Stroke Treatment Reduces Reperfusion Injury by 60%. The procedure of the ENEA patent RM2012A000637 is very useful in this type of application

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori dell'Università di Cambridge hanno scoperto un farmaco che, a loro dire, può ridurre significativamente il danno cerebrale che può verificarsi nei pazienti colpiti da ictus dopo il ripristino del flusso sanguigno al cervello. Il nuovo composto, il malonato disodico acidificato (aDSM), ha dimostrato, nei modelli murini, di ridurre di circa il 60% il danno al tessuto cerebrale causato dal danno da ischemia-riperfusione (IRI). Questi risultati sono pubblicati sulla rivista Cardiovascular Research.

"L'ictus è una malattia devastante. Anche per chi sopravvive, esiste un rischio significativo di danni cerebrali che possono portare a disabilità ed avere un impatto enorme sulla vita di un individuo. Ma in termini di trattamento, una volta che l'ictus si è verificato, abbiamo solo opzioni limitate", ha affermato l'autore principale dello studio, Thomas Krieg, MD, professore di medicina cardiovascolare sperimentale presso l'Università di Cambridge.

Si stima che una persona su quattro sarà colpita da un ictus nel corso della propria vita ed il rapido ripristino del flusso sanguigno, che aumenta grazie alle procedure di trombectomia meccanica o trombolisi farmacologica, è essenziale per ridurre al minimo i danni al tessuto cerebrale.

La trombectomia meccanica (MT), l'attuale trattamento standard per l'ictus ischemico dei grandi vasi, è un intervento basato sull'uso di un catetere per rimuovere fisicamente il coagulo. Nella MT, un catetere viene inserito in un vaso sanguigno, spesso attraverso l'inguine od il braccio, e guidato fino alla fonte dell'ostruzione, dove il coagulo viene rimosso. Tuttavia, questo improvviso ritorno del flusso sanguigno può portare a IRI, con il risultato che solo circa il 10% dei pazienti trattati con MT lascia l'ospedale senza alcuna forma di danno neurologico.

In studi precedenti, il gruppo del laboratorio Kreig ha identificato un meccanismo che contribuisce all'IRI: la rapida ossidazione del succinato, una sostanza chimica che si accumula nel cervello durante la privazione di ossigeno. Dopo la riperfusione, il succinato viene ossidato nei mitocondri, innescando la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) dannose attraverso il trasporto inverso degli elettroni (RET). Il gruppo aveva anche dimostrato in lavori precedenti che il malonato disodico (DSM) inibiva l'ossidazione del succinato, sebbene il suo potenziale per l'uso clinico fosse limitato dallo scarso assorbimento da parte delle cellule.

In questo nuovo lavoro, i ricercatori hanno risolto questo problema acidificando il DSM per creare aDSM, consentendo al contempo alla molecola di attraversare la barriera emato-encefalica in modo più efficiente, in particolare tramite il trasportatore monocarbossilato 1 (MCT1). Somministrato per via intra-arteriosa appena prima della riperfusione durante la MT, aDSM ha ridotto significativamente la produzione di ROS ed il danno cerebrale associato.

"Abbiamo scoperto nei nostri laboratori che possiamo far entrare il malonato nelle cellule molto rapidamente abbassando leggermente il pH, rendendolo un po' più acido, in modo che possa attraversare meglio la barriera emato-encefalica. Se lo iniettiamo nel cervello proprio quando siamo pronti per la riperfusione, possiamo potenzialmente prevenire ulteriori danni", ha affermato Mike Murphy, PhD, professore di biologia redox mitocondriale a Cambridge.

Per dimostrare l'utilità dell'aDSM, i ricercatori hanno utilizzato un modello murino di occlusione transitoria dell'arteria cerebrale media (tMCAO), sviluppando un metodo per simulare la MT e somministrare l'aDSM per via intra-arteriosa attraverso l'arteria carotide interna. I loro risultati hanno mostrato che il volume dell'infarto cerebrale è diminuito di circa il 60% a 24 ore, come misurato dalla risonanza magnetica, e la funzione neurologica è migliorata.

È significativo che l'effetto protettivo dell'aDSM sia stato confermato anche nei topi obesi anziani e diabetici, il che indica il suo potenziale di sviluppo come agente terapeutico per gli esseri umani.

Sebbene promettente, uno dei limiti dello studio è stata l'inclusione di soli topi maschi nella ricerca, sebbene il gruppo abbia manifestato l'intenzione di includere anche topi femmina nel lavoro di follow-up.

Un'altra limitazione è emersa quando l'ischemia ha raggiunto i 60 minuti, riducendo l'efficacia dell'aDSM, rispetto all'insulto eschemico che è durato solo 30 minuti. I ricercatori hanno attribuito questo fenomeno ad una ridotta area cerebrale salvabile, o penombra, il che è in linea con le conoscenze cliniche secondo cui la tempistica e la valutazione basata sull'imaging sono fondamentali nella selezione dei pazienti per la trombectomia. "È importante considerare che nella trombectomia totale umana, la selezione dei pazienti non dipende solo dal tempo trascorso dall'insorgenza dei sintomi, ma anche dalla presenza di una penombra salvabile", hanno scritto i ricercatori.

Come risultato di questa ricerca attuale, il gruppo di Cambridge ha fondato Camoxis Therapeutics con il supporto di Cambridge Enterprise per far avanzare l'aDSM verso le sperimentazioni cliniche sull'uomo.

ENGLISH

Researchers at the University of Cambridge have discovered a drug they say can significantly reduce brain damage that can occur in stroke patients after blood flow is restored to the brain. The new compound, acidified disodium malonate (aDSM), was shown in mouse models to reduce damage to brain tissue caused by ischemia–reperfusion injury (IRI) by around 60%. These findings are published in the journal Cardiovascular Research.

“Stroke is a devastating disease. Even for those who survive, there is a significant risk of damage to the brain that can lead to disabilities and a huge impact on an individual’s life. But in terms of treatment, once the stroke is happening, we have only limited options,” said senior study author Thomas Krieg, MD, a professor of experimental cardiovascular medicine at the University of Cambridge.

One in four people is projected to suffer a stroke in their lifetime, and quick restoration of blood flow, which is increasing provided by the procedures mechanical thrombectomy or pharmacological thrombolysis, is essential to minimizing damage to brain tissue.

Mechanical thrombectomy (MT), the current standard treatment for large-vessel ischemic stroke, is a catheter-based intervention used to physically remove the clot. In MT, a catheter is threaded through a blood vessel, often via the groin or arm, which is guided to source of the obstruction, where the clot is removed. But this sudden return of blood flow can lead to IRI, with the result being that only about 10% of patients treated via MT leave the hospital without some form of neurological injury.

In previous studies, the team in the Kreig lab identified a mechanism contributing to IRI: the rapid oxidation of succinate, a chemical that accumulates in the brain during oxygen deprivation. Upon reperfusion, succinate is oxidized in mitochondria, triggering the production of damaging reactive oxygen species (ROS) through reverse electron transport (RET). The team had also shown in earlier work that disodium malonate (DSM) inhibited succinate oxidation, though its potential for clinical use was limited by poor uptake by cells.

In this new work the researchers have solved that problem by acidifying DSM to create aDSM while allowed the molecule to cross the blood-brain barrier more efficiently, especially via the monocarboxylate transporter 1 (MCT1). Administered intra-arterially just before reperfusion during MT, aDSM significantly reduced ROS production and associated brain damage.

“We discovered in our labs that we can get malonate into cells very quickly by lowering the pH a little, making it a bit more acidic, so that it can cross the blood-brain barrier better. If we inject it into the brain just as we’re ready to reperfuse, then we can potentially prevent further damage,” said Mike Murphy, PhD, a professor of mitochondrial redox biology at Cambridge.

To demonstrate the utility of aDSM, the researchers used a mouse model of transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO), developing a method to simulate MT and deliver aDSM intra-arterially through the internal carotid artery. Their results showed that brain infarct volume decreased by approximately 60% at 24 hours, as measured by MRI, and neurological function improved.

Significantly, the protective effect of aDSM was also confirmed in aged and diabetic obese mice, which point to its potential for development as a therapeutic agent for humans.

While promising, one limitation of the study was the inclusion of only male mice in their research, though the team noted their intention to include female mice in follow up work.

Another limitation arose when ischemia reached 60 minutes, reducing the effectiveness of aDSM, compare with eschemic insult that only lasted 30 minutes. The researchers attributed this to a diminished salvageable brain region, or penumbra, which aligns with clinical knowledge that timing and imaging-based assessment are critical in patient selection for thrombectomy. “It is important to consider that in human MT, patient selection is not only dependent on the time since symptom onset, but also on the presence of a salvageable penumbra,” the researchers wrote.

As a result of this current research, the Cambridge team founded Camoxis Therapeutics with support from Cambridge Enterprise to advance aDSM toward human clinical trials.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/patient-care/potential-stroke-treatment-reduces-reperfusion-injury-by-60/?_hsenc=p2ANqtz-_FxpAm7II4kvkY0W2-OB9rhDLbQVmmjSxKf3oNXEhBoa87Ze8MczuGGeC6iP3rR7xvfjyI0JJF8CXFXSxtL_aIT3mFmbMiSNcIVgMKpqlPNJTOw5M&_hsmi=373870021