Varianti genetiche ultrarare collegano diverse malattie dei motoneuroni / Ultrarare Gene Variants Link Different Motor Neuron Diseases

Varianti genetiche ultrarare collegano diverse malattie dei motoneuroni / Ultrarare Gene Variants Link Different Motor Neuron Diseases

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori hanno scoperto varianti genetiche estremamente rare che collegano la SLA e la HSP, rivelando radici genetiche sovrapposte.

Le malattie del motoneurone, come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la paraplegia spastica ereditaria (HSP), condividono somiglianze fisiche, ma sono state ampiamente considerate geneticamente distinte. Tuttavia, un'analisi condotta da ricercatori del St. Jude Children's Research Hospital e della Miller School of Medicine dell'Università di Miami ha scoperto che esistono varianti genetiche ultrarare (alterazioni genetiche riscontrate in pochissimi individui) precedentemente sconosciute legate alle malattie, ed una significativa sovrapposizione di geni che contribuiscono tra le malattie nei pazienti senza anamnesi familiare di una malattia del motoneurone. Questa nuova comprensione delle origini genetiche comuni di diverse malattie del motoneurone è fondamentale per decifrare le origini di questi disturbi ed, in definitiva, sviluppare terapie significative. I risultati sono stati pubblicati oggi su Translational Neurodegeneration. 

 

Sebbene sia la SLA che la HSP causino una progressiva disfunzione motoria, i due disturbi presentano anche caratteristiche distinte. La debolezza nella SLA può iniziare nelle braccia, nelle gambe, nella testa o nel collo. La HSP, al contrario, inizia nelle gambe. Anche i geni causali, o "canonici", per queste malattie sono ampiamente distinti. Tuttavia, i ricercatori hanno ipotizzato che le malattie del motoneurone possano condividere più somiglianze genetiche di quanto si pensasse in precedenza. Utilizzando uno strumento che traccia le variazioni genetiche, i ricercatori hanno identificato 423 varianti uniche che causano la malattia in 222 pazienti con SLA e 134 con HSP. Di queste, molte modifiche genetiche legate all'HSP sono state riscontrate in pazienti con SLA non familiare e viceversa.  

Le varianti ultrarare aumentano il rischio di SLA e HSP 

"Le varianti vengono spesso ignorate se non sono contestualmente rilevanti, come nel caso dei pazienti affetti da SLA portatori di varianti rare nei geni HSP", spiega il primo autore e coautore  Gang Wu, PhD,  membro associato  del Dipartimento di Patologia St. Jude  e direttore del Centro di Bioinformatica Applicata. "Ma analizzando un ampio set di dati con molteplici disturbi del motoneurone correlati, abbiamo scoperto che i geni associati all'HSP potrebbero anche aumentare il rischio di SLA sporadica". 

Il gruppo ha sfruttato uno strumento di analisi sviluppato presso il St. Jude, denominato  CoCoRV,  per valutare l'arricchimento di varianti ultrarare che contribuiscono alla SLA e alla PHS, rispetto ai controlli sani. Lo studio ha coinvolto pazienti tipici provenienti da diversi centri di Stati Uniti, Europa e Sudafrica, che hanno partecipato allo studio Phenotype-Genotype-Biomarker del Consorzio Clinical Research in ALS and Related Disorders for Therapeutic Development (CReATe). 

 

I ricercatori hanno riscontrato una significativa sovrapposizione nel carico di varianti ultrarare tra SLA e HSP, comprese varianti genetiche recentemente identificate come contribuenti al rischio di malattia per entrambe le condizioni. Tra queste, il gene canonico HSP AP4S1, che è risultato essere significativamente arricchito in varianti ultrarare nei pazienti con SLA di origine europea. 

 

"Uno dei principi fondamentali alla base della creazione del Consorzio CReATe era l'idea di studiare molteplici disturbi correlati, con l'aspettativa di poter sfruttare le conoscenze di uno per comprenderne un altro", ha affermato il coautore Michael Benatar, MD, PhD, del Dipartimento di Neurologia della Miller School of Medicine dell'Università di Miami. "Il lavoro pubblicato oggi sottolinea il valore di questo approccio".  

 

Lo studio richiede un'indagine più approfondita sui geni associati alle malattie del motoneurone, condotta in modo imparziale, ed un approccio aperto all'interpretazione delle mutazioni genetiche legate a specifiche patologie. Ciò aiuterà i medici a fornire un'assistenza più personalizzata ai pazienti. 

 

"Negli ultimi dieci anni sono stati compiuti notevoli progressi nella decodificazione del panorama genetico delle malattie del motoneurone come la SLA e la PSH", ha affermato il coautore  J. Paul Taylor, MD, PhD, Vicepresidente esecutivo, Direttore scientifico e Presidente del Dipartimento di Biologia cellulare e molecolare di St. Jude. "Questo studio approfondisce questa causa mostrando i contributi sovrapposti di geni canonicamente distinti, offrendo un chiaro percorso verso diagnosi e cure più accurate". 

ENGLISH

Researchers found ultrarare gene variants linking ALS and HSP, revealing overlapping genetic roots.

Motor neuron diseases, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and hereditary spastic paraplegia (HSP), share physical similarities but have been largely viewed as genetically distinct. However, an analysis led by investigators from St. Jude Children’s Research Hospital and the University of Miami Miller School of Medicine discovered that there are previously unknown ultrarare gene variants (genetic changes found in extremely few individuals) linked to the diseases, and significant overlap of contributing genes between the diseases among patients without family histories of a motor neuron disease. This new appreciation of the shared genetic origins of different motor neuron diseases is critical to deciphering the origins of these disorders and ultimately developing meaningful therapeutics. The findings were published today in Translational Neurodegeneration. 

 

While both ALS and HSP cause progressive motor dysfunction, the two disorders also have distinct characteristics. Weakness in ALS may begin in the arms, legs, head or neck. HSP, by contrast, begins in the legs. The causative, or “canonical” genes for these diseases are also largely distinct. However, the researchers hypothesized that motor neuron diseases might share more genetic similarities than had previously been appreciated. Using a tool that tracks genetic variations, the investigators identified 423 unique disease-causing variants across 222 ALS and 134 HSP patients. Of those, many HSP–linked gene modifications were found in non-familial ALS patients, and vice versa.  

Ultrarare variants increase risk of ALS and HSP 

“Variants are often dismissed if they are not contextually relevant, such as ALS patients carrying rare variants in HSP genes,” explains first and co-corresponding author Gang Wu, PhD, St. Jude Department of Pathology associate member and Center for Applied Bioinformatics director. “But by analyzing a large dataset with multiple related motor neuron disorders, we found that genes associated with HSP could also increase risk for sporadic ALS.” 

The team leveraged an analysis tool developed at St. Jude called CoCoRV to evaluate the enrichment of ultrarare variants contributing to ALS and HSP, compared with healthy controls. The study represented typical patients from multiple centers from United States, Europe and South Africa participating in the Clinical Research in ALS and Related Disorders for Therapeutic Development (CReATe) Consortium’s Phenotype-Genotype-Biomarker study. 

 

The researchers found significant overlap in the burden of ultrarare variants between ALS and HSP, including genetic variants newly identified to contribute to disease risk for both conditions. This included the canonical HSP gene AP4S1, which was found to be significantly enriched in ultrarare variants in ALS patients with European ancestry. 

 

“One of the foundational principles underlying establishment of the CReATe Consortium was the idea that we should study multiple related disorders, with the expectation that we could leverage knowledge from one, to understand another,” said co-corresponding author Michael Benatar, MD, PhD, in the Department of Neurology at the University of Miami Miller School of Medicine. “The work published today underscores the value of this approach”  

 

The study calls for more investigation into motor neuron disease-associated genes in an unbiased fashion, along with an open-minded approach to interpreting genetic mutations linked to specific diseases. This will ultimately help clinicians provide more personalized care for patients. 

 

“Extensive progress has been made over the past decade to decode the genetic landscape of motor neuron diseases such as ALS and HSP,” said co-author J. Paul Taylor, MD, PhD, St. Jude Executive Vice President, Scientific Director, and Department of Cell and Molecular Biology chair. “This study furthers that cause by showing the overlapping contributions of canonically distinct genes, offering a clear path forward to more accurate diagnosis and care.” 

Da:

https://www.technologynetworks.com/genomics/news/ultrarare-gene-variants-link-different-motor-neuron-diseases-406333