La terapia con cellule CAR-T per la malattia coronarica mostra un successo iniziale / CAR T Cell Therapy for Coronary Artery Disease Shows Early Success

 La terapia con cellule CAR-T per la malattia coronarica mostra un successo iniziale / CAR T Cell Therapy for Coronary Artery Disease Shows Early Success

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori della Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania hanno sviluppato una cellula T regolatrice del recettore antigenico chimerico sperimentale (CAR-Treg) per colpire le lipoproteine ​​a bassa densità ossidate (OxLDL) come potenziale immunoterapia per la malattia coronarica (CAD) causata dall'aterosclerosi. I risultati preclinici, pubblicati su Circulation, mostrano che reindirizzare le cellule T regolatrici per sopprimere l'infiammazione associata alle OxLDL può ridurre lo sviluppo di placche nelle arterie.

"Il nostro studio dimostra per la prima volta come la tecnologia delle cellule CAR-T potrebbe essere utilizzata per trattare la causa sottostante della forma più comune di cardiopatia, che è la principale causa di morte in tutto il mondo", ha affermato l'autore senior Avery Posey, PhD, professore associato di farmacologia presso l'UPenn. "Questa scoperta preclinica rappresenta un importante passo avanti per continuare ad estendere l'impatto della terapia con cellule CAR-T a malattie comuni oltre al cancro".

Per il loro studio, i ricercatori si sono concentrati sulle OxLDL, poiché è noto che sono un fattore pro-infiammatorio nella formazione di placche. Il gruppo ha quindi ingegnerizzato cellule T regolatorie umane e murine per esprimere un CAR che riconosce un epitopo specifico dell'ossidazione. "Le OxLDL sono una molecola pro-infiammatoria e l'infiammazione è ciò che innesca l'aterosclerosi", ha affermato l'autore principale Robert Schwab, MD, ricercatore in ematologia-oncologia presso la Penn Medicine. "L'idea era che, se riuscissimo a far sì che il sistema immunitario vedesse le OxLDL e provocasse una risposta antinfiammatoria, ciò ridurrebbe l'infiammazione e sostanzialmente arresterebbe la patogenesi sul nascere".

Lo studio si è basato su una serie di ricerche precedenti che dimostrano come le OxLDL contribuiscano all'attivazione endoteliale, al rilascio di citochine, al reclutamento dei macrofagi, alla formazione di cellule schiumose ed all'instabilità della placca. Studi precedenti hanno dimostrato che anticorpi o frammenti di anticorpi che bloccano le OxLDL possono ridurre le dimensioni delle lesioni aterosclerotiche nei topi e che le cellule Treg, sebbene scarse nella placca, possono svolgere un ruolo nel mitigare l'aterosclerosi.

Sulla base di queste informazioni, i ricercatori della Penn hanno cercato di progettare cellule T CD4+ che esprimessero sia FoxP3 che il CAR anti-OXLD tramite la somministrazione di un vettore lentivirale. Ciò ha garantito "che tutte le cellule che esprimevano il CAR adottassero un fenotipo regolatorio, riducendo al minimo il rischio di instabilità delle Treg o di plasticità funzionale", hanno scritto i ricercatori. Le cellule ingegnerizzate hanno mantenuto le proprietà delle Treg, secernendo citochine antinfiammatorie dopo stimolazione e riducendo la formazione di cellule schiumose in vitro.

Per determinare il potenziale terapeutico del loro approccio, i ricercatori hanno sviluppato CAR Treg murini che incorporano i domini di segnalazione FoxP3 e CD28 del topo, che hanno somministrato a un modello murino iperlipidemico immunocompetente che si avvicina alla biologia dell'OxLDL umano.

La valutazione dei topi 12 settimane dopo il trattamento con i Treg ingegnerizzati ha mostrato che avevano circa il 70% in meno di placca bruciata rispetto ai topi di controllo, senza mostrare alcuna interruzione della loro funzione immunitaria complessiva.

Le terapie CAR T hanno avuto un impatto significativo sul trattamento del cancro, in gran parte basato sulla ricerca condotta presso l'Università della Pennsylvania. Sia Posey che Schwab vantano una precedente esperienza nella ricerca CAR T incentrata sul cancro, sotto la guida del pioniere delle CAR T, Carl June, MD.

"Cancro, infiammazione e malattie cardiache vanno di pari passo", ha affermato Posey. "Siamo ispirati dal potenziale che questa tecnologia sviluppata per il cancro potrebbe avere nell'aiutare così tante persone, compresi i sopravvissuti al cancro".

I prossimi passi per il gruppo della Penn saranno determinare se i CAR Treg possano eliminare le placche già formate, anziché limitarsi a rallentarne lo sviluppo. Intendono inoltre sviluppare un modello umanizzato di aterosclerosi per valutare la sicurezza e la funzionalità dei CAR Treg umani, al fine di comprenderne la persistenza e l'attività a lungo termine nell'organismo umano. Sulla base di questi risultati, la University of Pennsylvania e i ricercatori hanno lanciato Cartio Therapeutics per portare il CAR Treg anti-OxLDL verso la sperimentazione clinica.

ENGLISH

Researchers at the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania have developed an experimental chimeric antigen receptor regulatory T cell (CAR Treg) to target oxidized low-density lipoprotein (OxLDL) as a potential immunotherapy for coronary artery disease (CAD) driven by atherosclerosis. The preclinical findings, published in Circulation, show that redirecting regulatory T cells to suppress inflammation associated with OxLDL may reduce plaque development in the arteries.

“Our study shows for the first time how CAR T cell technology could be used to treat the underlying cause of the most common form of heart disease, which is the leading cause of death worldwide,” said senior author Avery Posey, PhD, an assistant professor of pharmacology at UPenn. “This preclinical finding represents an important step forward for continuing to expand the impact of CAR T cell therapy to common diseases beyond cancer.”

For their study, the researchers focused OxLDL since it is known to be a pro-inflammatory driver of plaque formation. The team then engineered human and mouse regulatory T cells to express a CAR that recognizes an oxidation-specific epitope. “OxLDL is a pro-inflammatory molecule, and that inflammation is what starts atherosclerosis,” said lead author Robert Schwab, MD, a hematology-oncology research fellow at Penn Medicine.  “The idea was, if we can get the immune system to see OxLDL and provoke an anti-inflammatory response, it would reduce inflammation and essentially stop the pathogenesis in its tracks.”

The study drew on a trove of prior research demonstrating that OxLDL contributes to endothelial activation, cytokine release, macrophage recruitment, foam-cell formation, and plaque instability. Evidence from earlier studies has shown that antibodies or antibody fragments that block OxLDL can reduce atherosclerotic lesion size in mice and that Tregs, though they are scarce in plaque, can play a role in mitigating atherosclerosis.

Drawing upon this information, the Penn researchers sought to engineer CD4 T cells that would express both FoxP3 and the anti-OXLD CAR via lentiviral vector delivery. This ensured “that all CAR-expressing cells adopted a regulatory phenotype and minimizing the risk of Treg instability or functional plasticity,” the researchers wrote. The engineered cells maintained Treg properties, secreted anti-inflammatory cytokines upon stimulation, and reduced foam-cell formation in vitro.

To determine therapeutic potential of their approach, the investigators developed murine CAR Tregs incorporating mouse FoxP3 and CD28 signaling domains, which they administered to immunocompetent hyperlipidemic mouse model that approximate human OxLDL biology.

Evaluation of the mice 12 weeks after treatment with the engineered Tregs showed they had around 70% less plaque burned compared to the control mice, while showing no disruption to their overall immune function.

CAR T therapies have made a large impact on the treatment of cancer, much of it built on research conducted at UPenn. Both Posey and Schwab have prior experience working in cancer-focused CAR T research under the guidance of CAR T pioneer Carl June, MD.

“Cancer, inflammation, and heart disease go hand-in-hand,” Posey said. “We’re inspired by the potential that this technology developed for cancer could have to help so many people, cancer survivors included.”

Next steps for the Penn team will be to determine whether the CAR Tregs can eliminate established plaques rather than only slowing new plaque development. They also intend to develop a humanized atherosclerosis model to assess the safety and function of human CAR Tregs, in order to understand their persistence and long-term activity in human systems. Based on these findings, UPenn and the researchers have launched Cartio Therapeutics to advance the anti-OxLDL CAR Treg toward clinical testing.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/car-t-cell-therapy-for-coronary-artery-disease-shows-early-success/