Vaccino contro il cancro: promettenti i primi risultati contro un raro tumore al fegato / Cancer Vaccine Shows Early Promise in Rare Liver Tumor

Vaccino contro il cancro: promettenti i primi risultati contro un raro tumore al fegato / Cancer Vaccine Shows Early Promise in Rare Liver Tumor

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il carcinoma fibrolamellare (FLC) è uno dei tumori epatici più rari e difficili da trattare, che colpisce adolescenti e giovani adulti sani e privi di fattori di rischio tipici come cirrosi o epatite. In assenza di terapie approvate dalla FDA e con benefici limitati derivanti dalla chemioterapia o dall'immunoterapia, i pazienti con malattia non resecabile hanno spesso poche opzioni terapeutiche significative. In questo contesto, i ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e del St. Jude Children's Research Hospital stanno riportando risultati incoraggianti dal primo studio clinico di un vaccino terapeutico progettato specificamente per il FLC.

In uno studio di Fase I pubblicato su Nature Medicine, i ricercatori hanno testato un vaccino sperimentale mirato al segno molecolare distintivo della FLC: una proteina di fusione DNAJB1-PRKACA presente praticamente in tutti i tumori. Lo studio ha arruolato pazienti di età pari o superiore a 12 anni la cui malattia non poteva essere rimossa chirurgicamente, molti dei quali avevano già fallito una precedente chemioterapia. Il 75% dei partecipanti valutabili ha ottenuto il controllo della malattia e tre individui hanno ottenuto risposte profonde che i ricercatori ritengono rappresentino un'efficace eradicazione del cancro.

"È stato un risultato straordinario", afferma il coautore Mark Yarchoan, MD. "Vedere i pazienti ottenere risposte così profonde e durature e raggiungere importanti traguardi nella vita è stato incredibilmente incoraggiante". Uno dei partecipanti che ha risposto è stato un tredicenne che ha ottenuto una risposta quasi completa e ha continuato l'immunoterapia per due anni.

Un bersaglio biologico unico per un vaccino universale

La FLC offre una rara opportunità nell'oncologia dei tumori solidi: quasi ogni caso è causato dallo stesso evento oncogenico. La proteina di fusione DNAJB1-PRKACA, generata da una delezione cromosomica, sembra essere necessaria per la tumorigenesi ed assente nei tessuti normali. Questo la rende un antigene vaccinale ideale: specifico, universale e non-self.

"Ciò che rende il FLC particolarmente adatto alla terapia vaccinale è la presenza di un fattore tumorale costante in tutti i pazienti: la fusione delle proteine ​​DNAJB1 e PRKACA", spiega Yarchoan. "Questa proteina di fusione crea un bersaglio condiviso da tutti i tumori FLC, consentendo di sviluppare un vaccino unico e universale che può potenzialmente essere utilizzato per trattare i pazienti affetti da questo tumore".

Poiché l'antigene è condiviso, il vaccino non deve essere personalizzato, il che accelera la produzione e consente un intervento precoce: un vantaggio importante per una malattia che colpisce principalmente adolescenti e giovani adulti.

Un cancro raro con opzioni limitate

Ogni anno negli Stati Uniti, circa 500 persone ricevono una diagnosi di FLC. La maggior parte si presenta con una malattia localizzata ma non resecabile o con diffusione metastatica, e la prognosi è infausta quando i tumori non possono essere rimossi chirurgicamente. "Quando si pensa al cancro al fegato, la maggior parte delle persone pensa alla cirrosi od all'epatite", afferma l'autrice principale, Marina Baretti, MD. "Ma per questo tumore pediatrico e giovanile, la maggior parte dei pazienti è altrimenti sana. Sfortunatamente, non esistono trattamenti standard approvati dalla FDA e la prognosi è particolarmente infausta per coloro i cui tumori non possono essere rimossi chirurgicamente".

A causa della sua rarità, gli studi clinici sono stati storicamente limitati e lenti ad avviarsi. Anche la biologia della malattia differisce sostanzialmente da quella del carcinoma epatocellulare e del colangiocarcinoma, il che significa che le terapie standard per il cancro al fegato, come gli inibitori della tirosin-chinasi e l'immunoterapia, hanno mostrato un'attività incoerente o modesta. Ciò ha lasciato un'esigenza critica insoddisfatta di trattamenti che alterino significativamente la traiettoria della malattia.

Progettazione dello studio e primi risultati

Lo studio ha arruolato 16 pazienti tra aprile 2020 e settembre 2022, con un'età mediana di 23 anni. Dodici hanno completato le fasi di priming e mantenimento e sono stati inclusi nell'analisi primaria. Il vaccino è stato somministrato per via intradermica durante una fase iniziale di priming di 10 settimane, seguita da una dose di mantenimento a lungo termine. I pazienti hanno anche ricevuto inibitori dei checkpoint immunitari utilizzati in altri tumori del fegato, con schemi di dosaggio studiati per stimolare il sistema immunitario durante il priming dell'antigene e mantenerne l'attività nel tempo.

Nel complesso, il trattamento è stato ben tollerato. Reazioni al sito di iniezione, mal di testa e affaticamento sono stati gli eventi avversi più comuni. È importante sottolineare che il profilo di sicurezza è rimasto gestibile anche nei partecipanti più giovani, compresi gli adolescenti.

Il beneficio clinico si è esteso oltre le risposte radiografiche. In un caso, la terapia basata sul vaccino ha permesso ad un individuo con malattia grave e sintomatica di sottoporsi ad un intervento chirurgico curativo. Prima di ricevere il vaccino, era stata presa in considerazione una terapia mirata ai sintomi; invece, il paziente ha dimostrato una risposta rapida e ha riacquistato l'idoneità all'asportazione del tumore.

Verso studi più ampi ed un accesso più ampio

Il gruppo di ricerca sta ora ampliando lo studio attuale per consentire ad un maggior numero di pazienti di ricevere il vaccino, preparandosi al contempo per uno studio clinico multicentrico più ampio. Se studi successivi convalideranno questi primi risultati, il vaccino potrebbe diventare una delle prime immunoterapie progettate attorno ad un antigene tumorale universale pediatrico e giovane adulto. Il modello di proteina di fusione utilizzato nel carcinoma a cellule chiare potrebbe anche guidare lo sviluppo di immunoterapie in altri tumori caratterizzati da fattori genetici condivisi e specifici per il tumore.

La FLC rimane una malattia che necessita urgentemente di innovazione terapeutica. Per ora, i risultati rappresentano un significativo passo avanti per i pazienti e le famiglie che si trovano ad affrontare una diagnosi con poche terapie comprovate. Come osserva Yarchoan, vedere giovani pazienti "raggiungere importanti traguardi nella vita" dopo aver risposto alla terapia sottolinea il potenziale impatto di una strategia vaccinale mirata in un tumore con esigenze cliniche insoddisfatte da tempo.

ENGLISH

Fibrolamellar carcinoma (FLC) is one of the rarest and most challenging liver cancers, affecting adolescents and young adults who are otherwise healthy and lacking typical risk factors such as cirrhosis or hepatitis. With no FDA-approved therapies and limited benefit from chemotherapy or immunotherapy, patients with unresectable disease often have few meaningful options. Against this backdrop, investigators at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center and St. Jude Children’s Research Hospital are reporting encouraging results from the first clinical trial of a therapeutic vaccine designed specifically for FLC.

In a Phase I study published in Nature Medicine, researchers tested an experimental vaccine targeting the molecular hallmark of FLC: a DNAJB1-PRKACA fusion protein present in virtually all tumors. The trial enrolled patients aged 12 and older whose disease could not be surgically removed, many of whom had already failed prior chemotherapy. Seventy-five percent of evaluable participants experienced disease control, and three individuals achieved deep responses that investigators believe represent effective eradication of cancer.

“This was a remarkable outcome,” says co-corresponding author Mark Yarchoan, MD. “To see patients achieve such deep and lasting responses, and reach important life milestones, was incredibly encouraging.” One of the responders was a 13-year-old participant who achieved a near-complete response and continued on immunotherapy for two years.

A unique biological target for a universal vaccine

FLC offers a rare opportunity in solid tumor oncology: nearly every case is driven by the same oncogenic event. The DNAJB1-PRKACA fusion protein, generated by a chromosomal deletion, appears to be both necessary for tumorigenesis and absent from normal tissue. This makes it an ideal vaccine antigen—specific, universal, and non-self.

“What makes FLC uniquely suited for vaccine therapy is the presence of a consistent cancer driver in all patients: a fusion of the DNAJB1 and PRKACA proteins,” Yarchoan explains. “This fusion protein creates a target shared by all FLC tumors, allowing for a single, universal vaccine that can potentially be used to treat patients with this cancer.”

Because the antigen is shared, the vaccine does not have to be personalized, accelerating manufacturing and permitting earlier intervention—an important advantage for a disease that primarily affects teenagers and young adults.

A rare cancer with limited options

Approximately 500 individuals in the United States are diagnosed with FLC each year. Most present with localized but unresectable disease or metastatic spread, and the prognosis is poor when tumors cannot be removed surgically. “When most people think of liver cancer, they think of cirrhosis or hepatitis,” says lead author Marina Baretti, MD. “But for this pediatric and young adult cancer, most patients are otherwise healthy. Unfortunately, there are no FDA-approved standard treatments, and the prognosis is especially poor for those whose tumors cannot be surgically removed.”

Because of its rarity, clinical trials have historically been small and slow to set up. The biology of the disease also differs substantially from hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma, meaning that standard liver cancer therapies—such as tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy—have shown inconsistent or modest activity. This has left a critical unmet need for treatments that meaningfully alter the trajectory of the disease.

Trial design and early outcomes

The trial enrolled 16 patients between April 2020 and September 2022, with a median age of 23. Twelve completed the priming and maintenance phases and were included in the primary analysis. The vaccine was administered intradermally during an initial 10-week priming phase followed by long-term maintenance dosing. Patients also received immune checkpoint inhibitors used in other liver cancers, with dosing schedules designed to stimulate the immune system during antigen priming and maintain activity over time.

Overall, the treatment was well-tolerated. Injection-site reactions, headaches, and fatigue were the most common adverse events. Importantly, the safety profile remained manageable even in young participants, including adolescents.

The clinical benefit extended beyond radiographic responses. In one case, vaccine-based therapy enabled an individual with severe, symptomatic disease to undergo curative surgery. Prior to receiving the vaccine, symptom-directed care had been considered; instead, the patient demonstrated a rapid response and regained eligibility for tumor removal.

Toward larger studies and broader access

The research team is now expanding the current study to allow more patients to receive the vaccine while preparing for a larger, multicenter clinical trial. If subsequent studies validate these early findings, the vaccine could become one of the first immunotherapies designed around a universal pediatric and young adult tumor antigen. The fusion-protein model used in FLC may also guide immunotherapy development in other cancers marked by shared, tumor-specific genetic drivers.

FLC remains a disease in urgent need of treatment innovation. For now, the results represent a meaningful step forward for patients and families facing a diagnosis with few proven therapies. As Yarchoan notes, seeing young patients “reach important life milestones” after responding to the therapy underscores the potential impact of a targeted vaccine strategy in a cancer with long-standing unmet clinical needs.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/cancer-vaccine-shows-early-promise-in-rare-liver-tumor/?_hsenc=p2ANqtz-8cLdKvSf4JgJ22nlXWYBbcradpUbhRdo03OPW-I4CE3R8EKCvY-Kp1LERCe42KObI7cI0M84vBZ1VQ9NZtgp-8eKZ56fsHiPAiK1OS-uxoMX3Jtng&_hsmi=391807979